Em 1517 foi a
Sevilha com
Rui Faleiro, tendo encontrado no feitor da "
Casa de la Contratación" da cidade um adepto do projecto que entretanto concebera: dar a Espanha a possibilidade de atingir as Molucas pelo Ocidente, por mares não reservados aos portugueses no
Tratado de Tordesilhas e, além disso, segundo Faleiro, provar que as ilhas das especiarias se situavam no hemisfério castelhano.
Com a influência do bispo de
Burgos conseguiram a aprovação do projecto por parte de
Carlos V, e começaram os morosos preparativos para a viagem, cheios de incidentes; o cartógrafo de origem portuguesa
Diogo Ribeiro que começara a trabalhar para Espanha em 1518, na
Casa de Contratación em
Sevilha participou no desenvolvimento dos
mapas utilizados na viagem. Depois da rutura com Rui Faleiro, Magalhães continuou a aparelhagem dos cinco navios que, com 256 homens de tripulação, partiram de
Sanlúcar de Barrameda em 20 de setembro de 1519. A esquadra tinha cinco navios e uma tripulação total de 234 homens, com cerca de 40 portugueses entre os quais Álvaro de Mesquita, primo co-irmão de Magalhães,
Duarte Barbosa, primo da mulher de Magalhães,
João Serrão, primo ou irmão de Francisco Serrão e
Estevão Gomes. Seguia também
Henrique de Malaca.
Antonio Pigafetta, escritor italiano que havia pago do seu próprio bolso para viajar com a expedição, escreveu um diário completo de toda a viagem, possibilitado pelo facto de Pigafetta ter sido um dos 18 homens a retornar vivo para a Europa. Dessa forma, legou à posteridade um raro e importante registo de onde se pode extrair muito do que se sabe sobre este episódio da história.
A armada fez escala nas
ilhas Canárias e alcançou a costa da
América do Sul, chegando em 13 de dezembro ao
Rio de Janeiro. Prosseguindo para o sul, atingiram
Puerto San Julian à entrada do estreito, na extremidade da atual costa da
Argentina, onde o capitão decidiu parar. Irrompeu então uma revolta que ele conseguiu dominar com habilidosa astúcia. Após cinco meses de espera, período no qual a nau "Santiago" foi perdida numa viagem de reconhecimento, tendo os seus tripulantes conseguido ser resgatados, Magalhães encontrou o estreito que hoje leva seu nome, aprofundando-se nele. Noutra viagem de reconhecimento, outra nau foi perdida, mas desta vez por um motim na nau "San Antonio" onde a tripulação aprisionou o seu capitão Álvaro de Mesquita, primo de Magalhães, e iniciou uma viagem de volta com o piloto
Estêvão Gomes (realmente estes completaram a viagem, espalhando ofensas contra Fernão de Magalhães na Espanha).
Apenas em novembro a esquadra atravessaria o
Estreito, penetrando nas águas do Mar do Sul (assim baptizado por
Balboa), e baptizando o oceano em que entravam como
«Pacífico» por contraste às dificuldades encontradas no Estreito. Depois de cerca de quatro meses, a fome, a sede e as doenças (principalmente o
escorbuto) começaram a dizimar a tripulação. Foi também no
Pacífico que encontrou as nebulosas que hoje ostentam o seu nome - as
nebulosas de Magalhães.
Em março de 1521, alcançaram a ilha de Ladrões, no atual arquipélago de
Guam, chegando à ilha de Cebu nas atuais ilhas Filipinas em 7 de abril. Imediatamente começaram com os nativos as trocas comerciais; boa parte das grandes dificuldades da viagem tinham sido vencidas. Dias depois, porém, Fernão de Magalhães morreu, em combate com os nativos na ilha de
Mactan, atraído a uma emboscada, sendo morto pelo nativo
Lapu-Lapu.
A expedição prosseguiu sob o comando de
João Lopes Carvalho, deixando Cebu no início de março de 1522. Dois meses depois, seria comandada por Juan Sebastián Elcano.
Decidiram incendiar a nau
Concepción, visto o pequeno número de homens para operá-la, e finalmente conseguiram chegar às Molucas, onde obtiveram seu suprimento de especiarias.
Trinidad acabou ali permanecendo para reparos e a "Victoria" voltou sozinha para casa, contornando o
Índico pelo sul, a fim de não encontrar navios portugueses. A
Trinidad, após os reparos tentou seguir uma rota pelo Pacífico até a América Central, onde poderia contatar os espanhóis e levar sua carga, no entanto acabou tendo de retornar às Molucas onde seus tripulantes foram aprisionados pelos portugueses que haviam chegado. A nau "Victoria" dobrou o
Cabo da Boa Esperança em 1522, fez escala em
Cabo Verde, onde alguns homens foram detidos pelos portugueses, alcançando finalmente o porto de
San Lúcar de Barrameda, com apenas 18 homens na tripulação.