Em 1980 foi enquadrado na Lei de Segurança Nacional a pedido de fazendeiros da região, que procuraram envolvê-lo no assassinato de um capataz de fazenda, possivelmente relacionado ao assassinato do presidente do Sindicato dos Trabalhadores de Brasiléia, Wilson Sousa Pinheiro.
Em 1981 Chico Mendes assume a direção do Sindicato de Xapuri, do qual foi presidente até sua morte. Candidato a deputado estadual pelo PT nas eleições de 1982, não consegue ser eleito.
Acusado de incitar posseiros à violência, foi julgado pelo Tribunal Militar de Manaus, e absolvido por falta de provas, em 1984.
Liderou o 1º Encontro Nacional dos Seringueiros, em outubro de 1985, durante o qual foi criado o Conselho Nacional dos Seringueiros (CNS), que se tornou a principal referência da categoria. Sob sua liderança, a luta dos seringueiros pela preservação do seu modo de vida adquiriu grande repercussão nacional e internacional. A proposta da "União dos Povos da Floresta" em defesa da Floresta Amazónica busca unir os interesses dos indígenas, seringueiros, castanheiros, pequenos pescadores, quebradeiras de coco babaçu e populações ribeirinhas, através da criação de reservas extrativistas. Essas reservas preservam as áreas indígenas e a floresta, além de ser um instrumento da reforma agrária desejada pelos seringueiros: Chico Mendes formou uma aliança entre sua gente e os índios amazónicos, o que persuadiu o governo a criar reservas florestais para a colheita não predatória de produtos como o látex e a castanha do pará.
Em 1986, concorre às eleições pelo PT (Acre) como candidato a deputado estadual ao lado de outros candidatos, entre eles Marina Silva, para deputada federal, José Marques de Sousa, o Matias, como senador, e Hélio Pimenta para governador, não sendo eleitos.
Em 1987, Chico Mendes recebeu a visita de alguns membros da ONU, em Xapuri, que puderam ver de perto a devastação da floresta e a expulsão dos seringueiros causadas por projetos financiados por bancos internacionais. Dois meses depois leva estas denúncias ao Senado norte-americano e à reunião de um banco financiador, o BID. Os financiamentos a esses projetos são logo suspensos. Na ocasião, Chico Mendes foi acusado por fazendeiros e políticos locais de "prejudicar o progresso", o que aparentemente não convence a opinião pública internacional. Alguns meses depois, Mendes recebe vários prêmios internacionais, destacando-se o Global 500, oferecido pela ONU, por sua luta em defesa do meio ambiente e viajou aos EUA para promover sua causa.
Ao longo de 1988 participa da implantação das primeiras reservas extrativistas criadas no Estado do Acre. Ameaçado e perseguido por ações organizadas após a instalação da UDR no Estado, Mendes percorre o Brasil, participando de seminários, palestras e congressos onde denuncia a ação predatória contra a floresta e as violências dos fazendeiros contra os trabalhadores da região.
Após a desapropriação do Seringal Cachoeira, em Xapuri, propriedade de Darly Alves da Silva, agravam-se as ameaças de morte contra Chico Mendes que, por várias vezes, denuncia publicamente os nomes de seus prováveis responsáveis. Deixa claro às autoridades policiais e governamentais que corre risco de perder a vida e que necessita de garantias. No 3º Congresso Nacional da CUT, volta a denunciar sua situação, similar à de vários outros líderes de trabalhadores rurais em todo o país. Atribui a responsabilidade pela violência à UDR. A tese que apresenta em nome do Sindicato de Xapuri, Em Defesa dos Povos da Floresta, é aprovada por aclamação pelos quase seis mil delegados presentes. Ao término do Congresso, Mendes é eleito suplente da direção nacional da CUT. Assumiria também a presidência do Conselho Nacional dos Seringueiros a partir do 2º Encontro Nacional da categoria, marcado para março de 1989, porém não sobreviveu até aquela data.
- Em 1989, o Grupo Tortura Nunca Mais, uma ONG brasileira de direitos humanos, criou o prémio Medalha Chico Mendes de Resistência, uma homenagem não só ao próprio Chico Mendes, mas também a todas as pessoas ou grupos que - segundo a entidade - lutam pelos direitos humanos. O prémio é entregue todos os anos e personalidades como Dom Paulo Evaristo Arns, Jaime Wright, Luísa Erundina, Hélio Bicudo, Paulo Freire, Barbosa Lima Sobrinho, Herbert de Sousa, Alceu Amoroso Lima, Luís Fernando Veríssimo, Zuzu Angel, Oscar Niemeyer, Brad Will e organizações como a Human Rights Watch, Amnistia Internacional, Ordem dos Advogados do Brasil (OAB), Movimento dos Trabalhadores Rurais Sem Terra (MST), o Centro dos Media Independente (CMI) e a Comissão de Justiça e Paz de São Paulo já receberam a homenagem.
- Em 1989 o ex-beatle Paul McCartney lança o álbum Flowers in the Dirt, onde homenageou o líder seringueiro brasileiro assassinado em 1988 Chico Mendes, na faixa intitulada How Many People.
- A banda brasileira de metal Sepultura fez a música Ambush sobre a destruição da floresta amazónica e o assassinato de Chico Mendes
- Em 10 de dezembro de 2008, a Comissão de Amnistia do Ministério da Justiça aprovou, em Rio Branco, no Acre, a condição de amnistiado político pós-morte de Chico Mendes. O pedido de amnistia havia sido protocolado pela viúva Ilzamar Mendes em 2005.
- Elenira, filha de Chico Mendes, criou uma ONG chamada Instituto Chico Mendes, para projetos sociais e ambientais. Em 2009, o Ministério Público do Acre propôs uma ação de improbidade administrativa contra ela e sua mãe, Ilzamar, viúva de Chico Mendes, por desvio de verbas recebidas do governo do Acre, que em três anos totalizaram 685 mil, sendo que Ilzamar foi acusada pela própria irmã de ser funcionária fantasma da ONG.
- Em 2007 foi criado o Instituto Chico Mendes de Conservação da Biodiversidade (ICMBio), responsável pela gestão das unidades de conservação federais do Sistema Nacional de Unidades de Conservação da Natureza no Brasil.