O acidente envolveu duas composições de passageiros, uma efectuando o serviço internacional entre o Porto e Paris, que circulava com 18 minutos de atraso; a outra fazia um serviço de natureza regional, na direcção de Coimbra. A composição regional era composta pela locomotiva número 1439, da Série 1400 dos Caminhos de Ferro Portugueses, e por 6 ou 7 carruagens, construídas pela companhia das Sociedades Reunidas de Fabricações Metálicas; o Sud-Express era formado por uma locomotiva Série 1960, com o número 1961, e por cerca de 12 carruagens. No total, viajavam cerca de 460 passageiros.
Por volta das 18.37 horas, ambas as composições colidiram, encontrando-se a circular a uma velocidade aproximada de 100 quilómetros/hora; o choque destruiu as locomotivas e algumas carruagens em ambas as composições, e provocou vários incêndios devido ao combustível presente nas locomotivas e nos sistemas de aquecimento das carruagens. Devido ao facto dos materiais utilizados nas carruagens não serem à prova de chamas, o fogo propagou-se rapidamente, produzindo grandes quantidades de fumo.
Logo após o acidente, gerou-se o pânico entre os passageiros, que tentaram sair das carruagens. Várias pessoas, entre elas crianças, ficaram presas nos destroços das carruagens, tendo sido socorridos por outros passageiros; outros não conseguiram sair a tempo, tendo morrido nos incêndios ou asfixiadas.
O alerta foi dado por militares da Guarda Nacional Republicana, que se encontravam em operações na Estrada Nacional 234, nas proximidades do local do acidente. Apesar dos serviços de salvamento terem chegado apenas escassos minutos após o acidente, a situação no local era caótica, com incêndios no material circulante e na floresta em redor, vários feridos e passageiros em pânico.
Estima-se que, neste acidente, tenham falecido cerca de 150 pessoas, embora as circunstâncias do acidente, e a falta de controlo sobre o número de passageiros em ambos os serviços, impeçam uma contagem exacta do número de vítimas mortais. A estimativa oficial aponta para 49 mortos, dos quais apenas 14 foram identificados, continuando ainda 64 passageiros oficialmente desaparecidos.
A maior parte dos restos mortais que não foram identificados foram sepultados numa vala comum junto ao local do desastre, aonde também foi erguido um monumento em memória das vítimas e das equipas de salvamento.
Verificou-se que os chefes das estações não comunicaram entre si, e ao posto de comando de Coimbra, como estava regulamentado, a alteração do local de cruzamento de Mangualde para Nelas; tivesse isto sido feito, a discrepância na circulação teria sido notada, e uma das composições teria ficado parada na estação, de modo a se fazer o cruzamento em segurança.
Por outro lado, devido à falta de um equipamento próprio, revelou-se impossível comunicar com os comboios envolvidos; a única forma de avisar os condutores era através da sinalização, e da instalação de petardos na via, o que, neste caso, não se revelou suficiente. Tivesse isto sido realizado, as composições poderiam ter sido paradas nas estações. O sistema de comunicação utilizado na altura naquele troço, denominado Cantonamento Telefónico, dependia do uso de telefones para transmitir informações entre as estações e o centro de comando.
Após o acidente, foram instalados sistemas mais avançados de segurança, sinalização e controlo de tráfego, como o Controlo de Velocidade, permitindo uma maior eficiência e segurança nas operações ferroviárias, e fazendo com que acidentes como este sejam praticamente impossíveis de acontecer; por outro lado, a introdução de sistemas de rádio-solo permitiu uma comunicação directa entre os maquinistas e as centrais de controlo, e foi proibida a utilização de materiais que facilitem a propagação de chamas nos comboios.