Depois de concluir os seus estudos básicos, Lumumba deixou a zona rural de Sankuru aos 18 anos e conseguiu um emprego na companhia Symaf (Syndicat Minier Africain), na cidade de Kindu. Admirado por seus patrões brancos, o jovem Lumumba ganhou um Certificat d'immatriculation, um documento que permitia a nativos congoleses poder frequentar círculos europeus e desfrutar de certas comodidades. Frequentador ativo no clube dos évolués (africanos que receberam educação ocidental), ele começou a escrever ensaios e poemas para jornais locais.
Depois, Lumumba mudou-se para Stanleyville, onde ele trabalhou como empregado do serviço de correios locais vários anos e continuou a contribuir para a imprensa congolesa. Em 1954, obteve da administração colonial belga um documento que equivalia a uma cidadania belga para congoleses. No ano seguinte, ele deu início às suas atividades políticas ao tornar-se presidente de um sindicato regional de funcionários públicos congoleses que não era afiliado, assim como os outros sindicatos, em nenhuma das duas federações sindicais belgas (a socialista ou a católica). Ele também se filiou no Partido Liberal da Bélgica. Em 1956, Lumumba foi convidado com os outros colegas para uma visita de cunho académico à Bélgica, sob os auspícios do ministro das colónias, mas em seu retorno, ele foi preso sob a acusação de defraudar o sistema dos Correios colonial. Sentenciado a dois anos de encarceramento, a sua pena passou a 12 meses após várias reduções.
Após Lumumba deixar a prisão torno-se ainda mais ativo na política. Ele mudou-se em 1957 para Léopoldville (capital do Congo Belga), onde conseguiu um trabalho na cervejaria Bracongo. Sem ter cursado o ensino superior, Lumumba foi um intelectual autodidata e dedicado a extensas leituras de história mundial e pensamento político, bem como de sua aguçada observação das práticas estratégias e opressivas dos colonos belgas no Congo. Com essa experiência, ele lançou em outubro de 1958, juntamente com outros dirigentes congoleses, o Movimento Nacional Congolês (Mouvement National Congolais, MNC), o primeiro partido político nativo, e participou em dezembro da primeira Conferência Pan-Africana do Povo, em Accra, onde se encontrou com lideranças nacionalistas de todo o continente africano. Inspirado pelos ideais do pan-africanismo, a sua visão e seu vocabulário assumiram um teor do nacionalismo militante, optando pela ideologia anticolonial do "neutralismo positivo" e defendendo a unidade nacional entre as diferentes etnias que compunham o Congo e da libertação do domínio belga.
A liderança de Lumumba desagradava os colonialistas belgas, que buscaram dividir e instigar as rivalidades étnicas da região. No início de 1959, uma onda de protestos em Léopoldville fez com que o governo colonial anunciasse eleições locais e um plano de cinco anos para transição para independência. Mas o gesto foi visto pelo MNC como uma tentativa dos belgas ganharem tempo para instalar políticos fantoches antes duma retirada oficial e o movimento nacionalista anunciou que boicotaria as eleições. Lumumba liderou novas manifestações de desobediência civil e pela independência imediata do Congo. Em 30 de outubro de 1959, o líder revolucionário foi preso após um ato político em Stanleyville, cujo saldo foi de 30 manifestantes mortos.
Com Lumumba preso, o MNC decidiu mudar de tática e entrou nas eleições locais, tendo uma vitória arrasadora em Stanleyville (90% dos votos). Em janeiro de 1960, o governo belga convocou uma conferência em Bruxelas com todos os partidos congoleses para discutir a transição política, mas o MNC se recusou a participar sem Lumumba, que iria para julgamento no dia 18 daquele mês. O governo belga teve de tirá-lo da cadeia diretamente para o avião. Na fase final das negociações, já com a presença de Lumumba, foram assinados os protocolos que detalhavam a transição do poder para um governo congolês, com as eleições nacionais em maio e a data para a independência em 30 de junho. Apesar de ter saído vencedor no pleito, o MNC não conseguiu formar uma coligação no parlamento. Houve manobras para impedir a sua tomada do poder, mas acabou convidado a formar o primeiro governo, o que fez em 23 de junho de 1960. Como resultado, Lumumba e o seu rival político, Joseph Kasavubu, dividiram o poder, com o primeiro no cargo de primeiro-ministro e o segundo como presidente do país recém-libertado.
Poucos dias após a conquista da independência, Lumumba enfrentou diversas rebeliões dentro do país e uma declaração de independência da então província de Katanga, conduzida pelo rival político Moise Tshombe, com apoio de empresas de exploração de minas e pelo governo belga. O governo do Congo acabou por se aproximar da União Soviética, que enviou alimentos, remédios e também armamentos para combater o levantamento rebelde. Apesar do discurso de neutralidade, essa aproximação com o bloco socialista foi o rastilho de disputas para potências ocidentais, entre elas os Estados Unidos, Reino Unido e a Bélgica, que começaram a articular a deposição de Lumumba. O presidente Kasavubu dissolveu o governo do líder nacionalista, três meses após assumir o poder, mas o primeiro-ministro contestou a legalidade das ações presidenciais e, em retaliação, depôs o presidente e conquistou o voto de confiança do senado congolês. Mas a crise política do Congo estava instalada e abriu caminho para que o coronel Joseph Mobutu liderasse um golpe de Estado, em setembro, incapacitando tanto Lumumba quanto Kasavubu.
Colocado em prisão domiciliar e sob vigilância de tropas das Nações Unidas, Lumumba tentou fugir da residência em direção a Stanleyville, mas terminou capturado na fuga, em dezembro de 1960. Nenhuma medida foi adotada pelas forças de paz da ONU, apesar dos apelos para que as tropas locais o salvassem e do pedido da União Soviética para que o ex-primeiro-ministro fosse liberado. Em 17 de janeiro de 1961, Lumumba foi transferido à força para a cidade de Lubumbashi, no Katanga, onde foi torturado e morto por um pelotão de fuzilamento comandado pelo líder rebelde Moïse Tshombe, ao lado de oficiais belgas.