Dönitz começou a sua carreira militar na Marinha Imperial Alemã antes da Primeira Guerra Mundial. Em 1918, ele comandava o submarino UB-68 até que este foi afundado pela marinha britânica, com Dönitz sendo feito prisioneiro. Enquanto estava no campo de prisioneiros de guerra, ele começou a formular a tática que viria a ser conhecida como Rudeltaktik (popularmente chamada de "alcateia").
No período entre guerras, serviu na Reichsmarine, onde continuou a ser favorável à guerra submarina como alternativa para enfrentar as potências ocidentais e as suas poderosas marinhas de superfície. No começo da Segunda Guerra Mundial era um dos principais comandantes da Kriegsmarine e a sua frota de submarinos, a Befehlshaber der U-Boote (BdU). Em janeiro de 1943, Dönitz foi promovido a patente de Großadmiral e substituiu o almirante Erich Raeder como comandante em chefe da marinha alemã. Dönitz foi talvez o principal comandante nazi combatendo os Aliados na Batalha do Atlântico. De 1939 a 1943, os U-boats alemães lutaram de forma efetiva e eficiente, travando a chamada guerra submarina irrestrita, mas a iniciativa foi perdida durante o chamado "Maio Negro" (1943). Dönitz continuou a ordenar aos seus submarinos que combatessem até ao começo de 1945, para tentar aliviar a pressão sobre os outros ramos da Wehrmacht. Cerca de 648 U-boats foram perdidos durante a guerra – 429 não tiveram sobreviventes. Outros 215 foram perdidos nas suas primeiras patrulhas. Entre 30.000 e 40.000 homens que serviram nos U-boats morreram.
Em 30 de abril de 1945, após o suicídio de Adolf Hitler e de acordo com o testamento político do Führer, Karl Dönitz foi nomeado o sucessor de Hitler como Chefe de Estado, com o título de Presidente do Reich Alemão e Comandante Supremo das Forças Armadas. Ele formou o chamado Governo Flensburg e passou poucos dias como seu presidente, tentando ganhar tempo para que o máximo de tropas alemãs se movessem do leste para o oeste, a fim de se render aos Aliados Ocidentais e não à União Soviética. Em 7 de maio de 1945, ele ordenou que o general Alfred Jodl, Chefe de Operações do OKW, assinasse o instrumento da Rendição Alemã em Reims, França. Dönitz permaneceu como chefe do governo alemão até 23 de maio, quando ele foi preso pelos britânicos em Flensburg e então o seu gabinete foi oficialmente dissolvido pelas autoridades Aliadas.
De acordo com suas próprias palavras, Dönitz era um nazi dedicado e um apoiante de Adolf Hitler; ele não escondia as suas visões antissemitas e afirmou que a guerra foi justificada. Após o conflito, Dönitz foi indiciado como um dos principais criminosos de guerra nazis nos Julgamentos de Nuremberga, sendo acusado de conspiração para cometer crimes contra a paz e crimes de guerra e contra a humanidade; planeamento, iniciação e perpetuação de uma guerra de agressão; e crimes contra as leis da guerra. Ele foi considerado não culpado das acusações de crimes contra a humanidade, mas foi considerado culpado por crimes de guerra e contra a paz. Sentenciado a dez anos de prisão, foi para Hamburgo quando foi libertado e viveu lá até à sua morte, em 1980, aos 89 anos de idade.
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