Ela era filha de Laura (Owens) Smith e William Smith. William Smith era um trabalhador e também era um sacerdote Batista (ele foi registrdo no censo de 1870 como um ministro do evangelho, em Moulton, Alabama), que morreu antes de que Bessie pudesse se lembrar dele. Quando ela tinha 9 anos, ela perde a sua mãe também, e sua irmã mais velha Viola ficou encarregado de cuidar dos seus irmãos e irmãs.
Como uma forma de ganhar dinheiro para sua família empobrecida, Smith e seu irmão Andrew começam a apresentar-se nas ruas de Chattanooga como um dueto, ela cantando e dançando, ele acompanhando no violão; sua localização preferencial era na frente do White Elephant Saloon entre as ruas Elm Thirteenth e Elm Street, no coração da comunidade Afro-americana da cidade.
Em 1904, o mais velho de seus irmãos, Clarence, deixou a casa secretamente para se juntar a uma pequena trupe viajante de propriedade de Moisés Stokes. "Se Bessie tivesse idade suficiente, ela teria ido com ele" disse a viúva de Clarence, Maud. "Por isso ele partiu sem avisa-la, mas Clarence disse que ela estava pronta, mesmo assim. É claro, ela era somente uma criança."
Em 1912, Clarence regressou para Chattanooga com a trupe de Stokes e arranjou uma audição para Bessie com os seus empresários, Lonnie e Cora Fisher. Ela foi contratada como dançarina ao invés de cantora, porque a companhia já incluía Ma Rainey.
No começo da década de 1920, Smith estrelou com Sidney Bechet em "How Come?", uma peça musical que chegou até a Broadway, e passou vários anos trabalhando fora do Teatro 81 em Atlanta, Geórgia, se apresentando em teatros negros pela costa leste americana. Após um desentendimento com o produtor de "How Come?", ela foi substituída por Alberta Hunter e retornou para Filadélfia, onde residia. Lá, ela conheceu e apaixonou-se por Jack Gee, um guarda de segurança com o qual ela se casou em 7 de junho de 1923, exatamente quando as suas primeiras gravações eram lançadas pela Columbia Records. O casamento foi tumultuoso, com infidelidades dos dois lados. Durante o casamento, Smith se transformou a atração principal no circuito de teatros negros, apresentando um espetáculo que às vezes contava com mais de 40 artistas e fez dela a mais bem paga artista negra da sua época. Gee estava impressionado com o dinheiro, mas nunca se ajustou à vida de fama, e especialmente à bissexualidade de Smith. Em 1929, quando Smith soube sobre o affair de Gee com outra artista, Gertrude Saunders, ela acabou com o casamento, mas nunca realizou legalmente um divórcio. Smith eventualmente encontrou uma lei de direito comum em um velho amigo, Richard Morgan, que era o tio de Lionel Hampton e era contrário ao seu marido. Bessie continuou com ele até morrer.
Em 1920, os números de vendas da música "Crazy Blues," de Mamie Smith (sem relação), uma gravação da Okeh, apontava para um novo mercado. A indústria fonográfica nunca havia se direcionado ao público afro-americano, mas agora havia uma procura por cantores de blues. Smith foi contratada pela Columbia Records em 1923 quando a gravadora decidiu estabelecer uma série "gravações raciais".
Ela alcançou um grande sucesso com seu primeiro lançamento, uma mistura de "Gulf Coast Blues" e "Downhearted Blues", no qual a sua compositora, Alberta Hunter já havia transformado em um sucesso na Paramount Records. Smith transformou-se na atração principal no circuito de teatros negros e se acabou se tornando sua atração mais popular nos anos 20. Trabalhando sobre a agenda apertada do teatro durante os meses de inverno e fazendo turnês pelo resto do ano (eventualmente viajando no seu próprio vagão de comboio), Smith transformou-se na artista negra mais bem paga da sua época. A Columbia apelidou-a de "Rainha do Blues", mas mais tarde mudaram o título dela para "Imperatriz".
Ela fez cerca de 160 gravações para Columbia, muitas vezes acompanhada pelos melhores músicos de sua época, como Louis Armstrong, James P. Johnson, Joe Smith, Charlie Green, e Fletcher Henderson.
Bessie Smith foi recebeu US$ 37,50 (sem royalties) por cada for cada seleção e cada umas das faixa gravadas para Okeh, as quais são suas últimas gravações. Feitas em 24 de novembro de 1933, elas servem como um exemplo da transformações que suas performances passariam em seus últimos anos, quando ela estava determinada a mudar seu estilo blues para algo mais apropriado a Era do Swing e são notáveis palo acompanhamento relativamente moderno. A banda era formada por grandes músico da "Era do Swing" como o trombonista Jack Teagarden, o trompetista Frankie Newton, saxofonista tenor Chu Berry, o pianista Buck Washington, guitarrista Bobby Johnson e o baixista Billy Taylor. Benny Goodman, que estava gravando com Ethel Waters em um estúdio próximo, fez uma pequena participação, más é quase inaudível em uma seleção. Hammond não ficou totalmente satisfeito com o resultado das gravações, preferindo que Smith voltasse ao seu velho estilo blues, mas "Take Me For A Buggy Ride" e "Gimme a Pigfoot" continuam entre as suas gravações mais populares.
Uma das primeiras pessoas a chegarem no local foi um cirurgião de Memphis, Dr. Hugh Smith, e seu companheiro de pescaria Henry Broughton. No começo dos anos 70, Dr. Smith apresentou um relato detalhado da sua experiência ao biógrafo de Bessie, Chris Albertson.
Após parar no local do acidente, Dr. Smith examinou Bessie Smith, que estava deitada no meio da estrada com ferimentos graves óbvios; ele estimou que ela perdeu algo em torno de um litro de sangue, e imediatamente notou um sério ferimento em seu braço direito que tinha sido quase completamente cortada na altura do cotovelo. No entanto Dr. Smith enfatizou que o dano no braço dela sozinho não causou a sua morte, e mesmo com a luz fraca do local, ele observou apenas pequenos ferimentos na cabeça. Ele atribuiu sua morte a lesões extensas e graves que esmagaram todo o lado direito de seu corpo, que era consistente com uma colisão lateral do automóvel.
Broughton e Dr. Smith moveram Bessie para o acostamento. Dr. Smith cobriu o ferimento do braço com um lenço limpo e então pediu a Broughton caminhar até uma casa que ficava a aproximadamente 500 metros fora da estrada para chamar uma ambulância. Significativamente, nem o motorista do camião, que imediatamente saiu do local, nem o Dr. Smith fizeram qualquer tentativa de transporte de Bessie Smith para Clarksdale por eles mesmos.
Quando Broughton retornou, havia passado algo em torno de 25 minutos desde do acidente e Bessie estava em choque. Após algum tempo sem sinal da ambulância, Dr. Smith sugeriu que eles retirassem o equipamento do banco de trás de seu carro e e levassem Bessie para Clarksdale no seu carro. Ele e Broughton estavam quase terminando de limpar o assento quando ouviram o som de um carro se aproximando em alta velocidade. Dr. Smith piscou os faróis de advertência, mas o carro que se aproximava não conseguiu parar e chocou com o carro do médico a grande velocidade.
O jovem casal no carro não se tinha ferido gravemente e a ambulância chegou enquanto Dr. Smith os examinava. Quase simultaneamente, outra ambulância chega ao local; essa, verificou-se, ter sido chamada pelo motorista do camião que (de acordo com Dr. Smith) teria dirigido até Clarkesdale para relatar o acidente.
Bessie Smith foi levada para o hospital Afro-americano em Clarksdale, onde seu braço direito foi amputado. Ela não recuperou a consciência, e morreu naquela manhã. Após a morte de Smith, surgiu um boato dizendo que ela teria morrido por não ter sido admitida no hospital exclusivo para "brancos" em Clarksdale, o mito começou quando o compositor e produtor de jazz John Hammond num artigo impreciso que apareceu na edição de novembro de 1937 da revista Down Beat. As circunstâncias da morte de Bessie e o rumor promovido por Hammond serviram de tema para uma peça de teatro de um ato feita por Edward Albee chamada The Death of Bessie Smith (A Morte de Bessie Smith).
Quando questionado sobre o assunto por Albertson, no entanto, Dr. Smith declarou que ele não acredita que Bessie foi levada a um hospital para brancos.
O velório de Bessie foi feito na Filadélfia, a 4 de outubro de 1937. O seu corpo foi originalmente velado na casa funerária Upshur, Mas como a notícia de sua morte se espalhou pela comunidade negra da Filadélfia, o corpo teve que ser movido para o O.V. Catto Elks Lodge para acomodar o público, estimado em 10.000 pessoas, que passou em frente de seu caixão em 3 de outubro. Estiveram presentes cerca de sete mil pessoas, de acordo com os jornais da época. Bem menos pessoas assistiram ao enterro no cemitério Mount Lawn, nas proximidades de Sharon Hill, Pensilvânia. Todos os esforços de Gee para comprar uma lápide foram em vão, uma ou duas vezes até embolsando o dinheiro arrecadado para esse propósito. A tumba continua sem lápide até 7 de agosto de 1970, quando uma nova lápide foi colocada, que foi paga pela cantora Janis Joplin e Juanita Green, que, quando criança, trabalhou como empregada doméstica para a cantora.