Com a influência do bispo de Burgos conseguiram a aprovação do projecto por parte de Carlos V, e começaram os morosos preparativos para a viagem, cheios de incidentes; o cartógrafo de origem portuguesa Diogo Ribeiro que começara a trabalhar para Espanha em 1518, na Casa de Contratación em Sevilha participou no desenvolvimento dos mapas utilizados na viagem. Depois da rutura com Rui Faleiro, Magalhães continuou a aparelhagem dos cinco navios que, com 256 homens de tripulação, partiram de Sanlúcar de Barrameda em 20 de setembro de 1519. A esquadra tinha cinco navios e uma tripulação total de 234 homens, com cerca de 40 portugueses entre os quais Álvaro de Mesquita, primo co-irmão de Magalhães, Duarte Barbosa, primo da mulher de Magalhães, João Serrão, primo ou irmão de Francisco Serrão e Estevão Gomes. Seguia também Henrique de Malaca.
Antonio Pigafetta, escritor italiano que havia pago do seu próprio bolso para viajar com a expedição, escreveu um diário completo de toda a viagem, possibilitado pelo fato de Pigafetta ter sido um dos 18 homens a retornar vivo para a Europa. Dessa forma, legou à posteridade um raro e importante registro de onde se pode extrair muito do que se sabe sobre este episódio da história.
A armada fez escala nas ilhas Canárias e alcançou a costa da América do Sul, chegando em 13 de dezembro ao Rio de Janeiro. Prosseguindo para o sul, atingiram Puerto San Julian à entrada do estreito, na extremidade da atual costa da Argentina, onde o capitão decidiu hibernar. Irrompeu então uma revolta que ele conseguiu dominar com habilidosa astúcia. Após cinco meses de espera, período no qual a nau "Santiago" foi perdida em uma viagem de reconhecimento, tendo os seus tripulantes conseguido ser resgatados, Magalhães encontrou o estreito que hoje leva seu nome, aprofundando-se nele. Em outra viagem de reconhecimento, outra nau foi perdida, mas desta vez por um motim na nau "San Antonio" onde a tripulação aprisionou o seu capitão Álvaro de Mesquita, primo de Magalhães, e iniciou uma viagem de volta com o piloto Estêvão Gomes (realmente estes completaram a viagem, espalhando ofensas contra Fernão de Magalhães na Espanha).
Apenas em Novembro a esquadra atravessaria o Estreito, penetrando nas águas do Mar do Sul (assim baptizado por Balboa), e baptizando o oceano em que entravam como «Pacífico» por contraste às dificuldades encontradas no Estreito. Depois de cerca de quatro meses, a fome, a sede e as doenças (principalmente o escorbuto) começaram a dizimar a tripulação. Foi também no Pacífico que encontrou as nebulosas que hoje ostentam o seu nome - as nebulosas de Magalhães.
Em março de 1521, alcançaram a ilha de Ladrões no atual arquipélago de Guam, chegando à ilha de Cebu nas atuais ilhas Filipinas em 7 de abril. Imediatamente começaram com os nativos as trocas comerciais; boa parte das grandes dificuldades da viagem tinham sido vencidas. Dias depois, porém, Fernão de Magalhães morreu em combate com os nativos na ilha de Mactan, atraído a uma emboscada, sendo morto pelo nativo Lapu-Lapu.
A expedição prosseguiu sob o comando de João Lopes Carvalho, deixando Cebu no início de março de 1522. Dois meses depois, seria comandada por Juan Sebastián Elcano.
Uma única nau tinha completado a circum-navegação do globo ao alcançar Sevilha em 6 de setembro de 1522. Juan Sebastián Elcano, a restante tripulação da expedição de Magalhães e o último navio da frota regressaram decorridos três anos após a partida. A expedição de facto trouxe poucos benefícios financeiros, não tendo a tripulação chegado a receber o pagamento.
Curiosidade: Na época não existia a Linha Internacional de Data, sendo que ao chegarem a Sevilha a tripulação não subtraiu um dos 1081 dias que permaneceram a bordo da expedição. A precariedade das medições não foi suficiente para conter a discussão que se seguiu sobre a duração da viagem; sugerindo que fosse enviado ao Vaticano uma comissão internacional sobre expedições ao redor da Terra.