Estuda no Liceu Nacional de Amarante e mais tarde em Coimbra. Em 1905 ingressa no curso preparatório de desenho na Academia Real de Belas-Artes, em Lisboa; e em novembro do ano seguinte (no dia em que celebra o seu 19º aniversário), parte para Paris, instalando-se no bairro de Montparnasse, famoso ponto de encontro de intelectuais e artistas, onde irá viver todos os anos de permanência nessa cidade (1907 – 1914). Ao longo desses oito anos regressará, no entanto, diversas vezes a Portugal, para estadias mais ou menos breves.
Estabelece contacto com outros artistas portugueses a residir em Paris, entre os quais Francisco Smith, Eduardo Viana e Emmerico Nunes. Frequenta os ateliês de Godefroy e Freynet com o intuito de preparar a admissão ao curso de arquitetura, projeto que abraça, em parte para responder às expectativas familiares, mas que acaba por abandonar. Publica caricaturas em periódicos portugueses como O Primeiro de Janeiro (1907) e a Ilustração Popular (1908 – 1909).
O início da sua atividade como pintor data provavelmente de 1907. No ano seguinte conhece Lucie Meynardi Pecetto, com quem viria a casar-se sete anos mais tarde. Em 1909 frequenta as aulas do pintor Anglada-Camarasa na Académie Vitti e mais tarde as Academias Livres.
No dia 5 de março de 1911 Modigliani e Amadeo inauguram uma exposição no ateliê do pintor português, perto do Quai d'Orsay, cujo livro de honra é assinado por Picasso, Apollinaire, Max Jacob e Derain; e no mês seguinte Amadeo participa pela primeira vez numa grande mostra internacional, o XXVII Salon des Independents, exposição determinante e que dá grande visibilidade ao cubismo. Nesse mesmo ano conhece Sonia e Robert Delaunay e, através deles, Apollinaire, Picabia, Chagall, Boccioni, Klee, Franz Marc e Auguste Macke.
Em 1912 publica o álbum XX Dessins, onde reúne desenhos desse ano e do anterior que terão grande divulgação na imprensa francesa e portuguesa; participa no X Salon d’Automne (Grand Palais), encerrando o seu curto ciclo expositivo em Paris. É um dos artistas representados no famoso Armory Show (International Exhibition of Modern Art), Nova Iorque, 1913, exposição que marca a grande viragem modernista no meio artístico norte-americano: atento ao panorama artístico alemão, expõe também em Berlim, no Erster Deutscher Herbstsalon (Primeiro Salão de Outono Alemão), organizado pela Galeria Der Sturm, em conjunto com artistas maioritariamente associados à "novíssima pintura", dos futuristas italianos ao grupo do Blaue Reiter e ao casal Delaunay. Em 1914 tem trabalhos expostos em Londres e nos Estados Unidos da América (Exhibition of Painting and Sculpture in the "Modern Spirit", Milwaukee Art Society). O seu espírito instável fá-lo passar por "momentos torturantes de ansiedade".
Durante uma viagem a Barcelona toma conhecimento do início da 1ª Guerra Mundial (1914-1918). Regressa a Portugal e, a 26 de setembro, casa-se com Lucie Pecetto, fixando residência na Casa do Ribeiro, em Manhufe, que o seu pai mandara construir. No ano seguinte reencontra Sonia e Robert Delaunay, que entretanto haviam fixado residência em Vila do Conde. Amadeo ocupa o seu tempo entre a pintura, a caça, os passeios a cavalo, mas o seu isolamento começa a tornar-se difícil de suportar e faz planos para regressar a Paris. 1916 fica marcado por várias tentativas falhadas de participação em exposições internacionais; nesse mesmo ano publica o álbum 12 Reproductions e realiza exposições individuais no Porto (Salão de Festas do Jardim Passos Manuel) e em Lisboa (Liga Naval, Palácio do Calhariz). O acolhimento crítico, "num país pouco acostumado a exposições deste género, em que o modelo dos salons ainda vigorava, foi sobretudo marcado pela surpresa"; a articulação da montagem, "as obras exibidas e a internacionalização do artista português causaram espanto generalizado". Durante a estadia em Lisboa convive com Almada Negreiros e com membros do grupo Orpheu.
Em 1917 envolve-se em projetos editoriais com Almada Negreiros, publica dois trabalhos na revista Portugal Futurista (Farol; Cabeça Negra), mas acima de tudo trabalha intensamente, aprofundando o seu universo pictórico, que expande em novas direções. Anseia no entanto pelo regresso a Paris, o que não viria a acontecer. No ano seguinte contrai uma doença de pele que lhe afeta o rosto e as mãos e o impede de trabalhar. Abandona Manhufe e refugia-se em Espinho, na tentativa vã de escapar à epidemia de gripe espanhola que se espalha rapidamente e à qual viria a sucumbir, em 25 de outubro desse mesmo ano.
De personalidade algo paradoxal, Amadeo era "convictamente monárquico" e poderá ter pertencido – este facto não é mencionado nas publicações mais importantes sobre Amadeo –, a um movimento conhecido por Grupo do Tavares, que incluiria, entre outros, Eduardo Viana, Almada Negreiros e Santa Rita.
Em 1910 Amadeo estuda com Anglada Camarasa, "pintor espanhol de colorido vibrante mas também de algum simbolismo estilizado", que impulsiona esse momento de crescimento; no ano seguinte a sua obra começa a revelar verdadeiros sinais de maturidade, num "estilo precioso e mundano […], algo decorativo no seu grafismo estilizado e no seu colorido espetacular, onde se revela a influência […] do orientalismo luxuoso dos Ballets Russes de Diaghilev", esse "verdadeiro fenómeno pluridisciplinar que, com as suas danças exóticas e exuberantes […] transfigurou a paisagem mental de todos os artistas".
Marcado por uma multiplicidade de referências – da longa tradição erudita da arte Europeia à intensidade hierática da arte primitiva Africana; da linearidade sofisticada das gravuras e aguarelas japonesas às ruturas formais e concetuais do cubismo e do futurismo –, para Amadeo, neste momento de consolidação de ideias é igualmente determinante a amizade e conivência de artistas como Modigliani ou Brancusi. É neste quadro de referências que surgem pinturas como Saut du Lapin (Salto do Coelho) ou Os galgos, 1911, e o álbum de 20 desenhos que irá publicar no ano seguinte, com o seu pendor marcadamente decorativo "em que assomam ainda ecos do Jugenstil muniquense", e onde procura afirmar a sua identidade, gráfica e pessoal, revendo-se em memórias ou fantasias e projetando a "construção de alguns cenários mais adequados à sua mitologia pessoal. […] Amadeo é um cavaleiro veloz, um caçador com galgos e falcões, que atravessa a galope as suas montanhas em Manhufe […] até chegar a sua casa, que se perspetiva como um castelo no cimo de uma hierarquia de colinas" (ver, por exemplo, Les Faucons, 1912).
Paralelamente, vemo-lo trabalhar a paisagem em obras onde o sentido predominantemente linear cede o lugar a um outro tipo de plasticidade, numa reaproximação à sensibilidade impressionista que evolui rapidamente para obras totalmente abstratas: "Entre um jogo geométrico de relevos (de lembranças cézanianas) e um ritmo colorido de massas de arvoredo, Amadeo avança para soluções de progressiva indiferenciação, como se essas massas densas perdessem a sua referência à realidade, para se transformarem em exclusivas soluções formais". Irá radicalizar a sua abordagem, aproximando-se de forma mais explícita da decomposição cubista (como na famosa Cozinha da Casa de Manhufe, 1913), que noutras pinturas será tratada através de um cromatismo aberto mais próximo de Delaunay (veja-se, por exemplo, Título desconhecido – Les Cavaliers, c. 1913); e tematicamente oscila entre caminhos diversos, com as alusões figurativas – à figura humana, à natureza-morta ou à paisagem –, a alternar com obras estritamente abstratas como, por exemplo, Sem título, 1913.
Em 1914 expõe trabalhos em Londres e Berlim, o que indicia um desejo de encontrar novas vias de internacionalização. A participação no 1º Salão de Outono (Herbstsalon) organizado pela Galeria Der Sturm, é particularmente significativa da sua ligação ao polo de difusão berlinense. "O dramatismo e a intensa espiritualidade que forma a personalidade do artista, não podem ser excluídos do seu envolvimento com o movimento expressionista e com as sensibilidades estéticas que com ele se cruzaram […]. Coincidindo sensivelmente com a cronologia da sua passagem expositiva pela Alemanha, Amadeo desenvolveu várias séries de trabalhos […] de intenso diálogo com os conteúdos, formais e teóricos, dos expressionismos do seu tempo" (é o que acontece de forma explícita com um conjunto de cabeças, ou máscaras, datado de 1914, que remete, também, para as explorações pioneiras de Picasso em torno das máscaras africanas). E será esta, afinal, uma das principais linhas unificadoras da sua obra plurifacetada. Mesmo quando os caminhos formais apontam noutras direções, "a sua alma de expressionista, esquiva a classificações e a modelos rígidos, individualista, inquieta e dissonante […] sustenta o desenvolvimento do seu trabalho", atravessando todas as fases, desde as primeiras paisagens até ao seu modo final.
O diálogo com as vanguardas do início do Século XX será o grande motor por detrás da obra de Amadeo, mas há fatores determinantes de outra de outra ordem e que se prendem com um universo temático marcado por referentes pessoais. Numa carta dirigida à sua mãe, em 1908, o pintor lamentava a ausência de "um forte meio da arte" na sua terra natal, mas queixava-se igualmente da "atmosfera parda" ou o "sol anémico" de Paris, que contrapunha ao seu "Portugal prodigioso, país supremo para artistas". Segundo Helena Freitas, "o alimento espiritual de Amadeo é também a iconografia da sua terra e das suas tipologias". Na sua pintura encontramos alusões a essa luz diferente; ao sol, às montanhas, às azenhas e moinhos; aos alvos das barracas de feira; às canções, bonecos e figuras populares… (veja-se, por exemplo, Canção Popular - a Russa e o Figaro, c. 1916).
Os últimos trabalhos de Amadeo, datáveis de 1917, "são o núcleo mais consistente e poderoso da sua afirmação como artista". Nestas obras reforçam-se as associações inesperadas, alógicas, "ao mesmo tempo que se adensam e complexificam os processos técnicos, na espessura e materialidade das tintas misturadas com areias e outros agregantes, nas colagens, nos trompe-l’oeils e suas simulações". Partindo de um princípio gerador baseado na fragmentação cubista, irá integrar na pintura elementos iconográficos típicos desse movimento (dos instrumentos musicais à palavra escrita), fragmentos apropriados da vida real (madeira, espelhos, ganchos de cabelo, etc.), representações de partes do corpo ou de produtos contemporâneos produzidos industrialmente (como uma máquina registadora), e formas totalmente abstratas… Essa diversidade aparentemente incongruente é gerida de forma magistral, "num jogo combinatório poderoso e de uma energia plástica rara" que coloca essas obras a par das pinturas mais notáveis suas contemporâneas.
Embora a "notoriedade do seu percurso expositivo e […] integração no contexto internacional dos diálogos de vanguarda" o coloquem no centro da revolução que atravessou o mundo das artes nas primeiras décadas do século XX, a origem de Amadeo num país pequeno e periférico, a sua morte prematura e inconstância estilística, "camaleónica", criaram sérias dificuldades ao seu reconhecimento. Mesmo em Portugal, depois da sua morte, ocorreu um longo hiato até que a sua obra merecesse a devida atenção; e apenas em 1983, com a inauguração do Centro de Arte Moderna da Fundação Calouste Gulbenkian, se tornou finalmente possível um acesso real e permanente a obras de referência como Título desconhecido (Entrada), ou Título desconhecido (Coty), 1917.