Em 1451, Murad II morreu, sendo sucedido por seu jovem filho Maomé II (ou Mahmed II). Inicialmente, Maomé prometera não violar o território bizantino. Isto aumentou a confiança de Constantino que, no mesmo ano se sentiu seguro o suficiente para exigir o pagamento de uma anuidade para a manutenção de um obscuro príncipe otomano, mantido como refém, em Constantinopla. Furioso mais pelo ultraje do que pela ameaça a seu parente em si, Maomé II ordenou os preparativos para um cerco total à capital bizantina.
Dias mais depressivos eles tiveram antes, no momento em que a grande bombarda turca (chamada de Grã Bombarda) um monstro de bronze e de oito metros de comprimento e de sete toneladas, que os sitiantes trouxeram de longe, arrastado por 60 bois e auxiliado por um contingente de 200 homens (ele era dividido ao meio para melhor facilitação do transporte), começara a despejar balas de 550 quilos contra as portas e as muralhas da cidade. Parecia um raio atirado dos céus para vir arrasar com as expectativas de salvação dos cristãos. Pela frente os turcos invasores tinham uma linha de 22 km de muralhas e 96 torres bem fortificadas ainda por vencer, mas para os cristãos era pior, pois somente viam a sombra da foice da morte.
Os dois lados se prepararam para a guerra. Os bizantinos, agora com a simpatia das nações católicas, enviaram mensageiros às nações ocidentais implorando por reforços, e conseguindo promessas. Três navios genoveses contratados pelo Papa estavam a caminho com armas e provisões. O Papa ainda havia enviado o cardeal Isidro, com 300 arqueiros napolitanos para sua guarda pessoal. Os venezianos enviaram em meados de 1453 um reforço de 800 soldados e 15 navios com suprimentos, enquanto os cidadãos venezianos residentes em Constantinopla aceitaram participar das defesas da cidade. A capital bizantina ainda recebeu reforços dos cidadãos de Pera (atual Beyoğlu) e genoveses renegados, entre os quais Giovanni Giustiniani Longo, que se encarregaria das defesas da muralha leste, e 700 soldados. Tonéis de fogo grego, armas de fogo, e todos os homens e jovens capazes de empunhar uma espada e um arco foram reunidos. Entretanto, as forças bizantinas provavelmente não chegavam a 7 mil soldados e 26 navios de guerra ancorados no Corno de Ouro.
Os otomanos, por sua vez, iniciaram o cerco construindo rapidamente uma fortaleza 10 km ao norte de Constantinopla. Maomé II sabia que os cercos anteriores haviam fracassado porque a cidade recebia suprimentos pelo mar, então tratou de bloquear as duas entradas do mar de Mármara, com uma fortaleza armada com 3 canhões no ponto mais estreito do Bósforo, e pelo menos 125 navios ocupando Dardanelos, o mar de Mármara e o oeste do Bósforo.
Maomé ainda reuniu um exército estimado em 100 mil soldados, 80 mil dos quais soldados turcos profissionais - os demais recrutas capturados em campanhas anteriores, mercenários, aventureiros e renegados cristãos, que seriam usados para os ataques diretos. Cerca de 5.000 desses soldados eram janízaros, a elite do exército otomano. No início de 1452, um engenheiro de artilharia húngaro chamado Urbano ofereceu seus serviços ao Sultão. Maomé o fez responsável pela instalação dos canhões em sua fortaleza.
O cerco começou oficialmente em 6 de abril de 1453, quando o grande canhão disparou o primeiro tiro em direção ao vale do Rio Lico, que penetrava em Constantinopla por uma depressão sob a muralha que possibilitava o posicionamento da bombarda em uma parte mais alta. A muralha, até então imbatível naquele ponto, não havia sido construída para suportar ataques de canhões, e em menos de uma semana começou a ceder. Todos os dias, ao anoitecer, os bizantinos se esgueiravam para fora da cidade para reparar os danos causados pelo canhão com sacos e barris de areia, pedras estilhaçadas da própria muralha e paliçadas de madeira. Os otomanos evitaram o ataque pela costa, pois as muralhas eram reforçadas por torres com canhões e artilheiros que poderiam destruir toda a frota em pouco tempo. Por isso, o ataque inicial se restringiu a apenas uma frente, o que possibilitou tempo e mão de obra suficientes aos bizantinos para suportarem o assédio.
No início do cerco, os bizantinos conseguiram duas vitórias animadoras. Em 12 de abril, o almirante búlgaro Suleimã Baltoghlu, a serviço do sultão, foi repelido pela armada bizantina ao tentar forçar a passagem pelo Corno de Ouro. Seis dias depois, o sultão Maomé II tentou um ataque à muralha danificada no vale do Licos, mas foi derrotado por um contingente bem menor, mas mais bem armado de bizantinos, sob o comando de Giustiniani.
Em 20 de abril os bizantinos avistaram os navios enviados pelo Papa, mais um outro navio grego com grãos da Sicília, que atravessaram o bloqueio de Dardanelos quando o Sultão deslocou seus navios para o mar de Mármara. Baltoghlu tentou interceptar os navios cristãos, mas viu sua frota ser destruída por ataques de fogo grego despejado sobre suas embarcações. Os navios chegaram com êxito ao Corno de Ouro, e Baltoghlu foi humilhado publicamente pelo Sultão e dispensado.
Em 22 de abril, o sultão aplicou um golpe estratégico nas defesas bizantinas. Impossibilitados de atravessar a corrente que fechava o Corno de Ouro, o sultão ordenou a construção de uma estrada de rolagem ao norte de Pera, por onde os seus navios poderiam ser puxados por terra, contornando a barreira. Com os navios posicionados em uma nova frente, os bizantinos logo não teriam recursos para reparar suas muralhas. Sem escolha, os bizantinos se viram forçados a contra-atacar, e em 28 de abril tentaram um ataque surpresa aos turcos no Corno de Ouro, mas foram descobertos por espiões e executados. Os bizantinos então decapitaram 260 turcos cativos e arremessaram seus corpos sobre as muralhas do porto.
Bombardeados diariamente em duas frentes, os bizantinos raramente eram atacados pelos soldados turcos. Em 7 de maio o Sultão tentou um novo ataque ao vale do Lico, mas foi novamente repelido. No final do dia, os otomanos começaram a mover uma grande torre de assédio, mas durante a noite soldados bizantinos conseguiram destruí-la antes que fosse usada. Os turcos também tentaram abrir túneis por baixo das muralhas, mas os gregos cavavam do lado interno e atacavam de surpresa com fogo ou água.
A mão de obra estava sobrecarregada, os soldados cansados e os recursos escasseando, e o próprio Constantino XI coordenava as defesas, inspecionava as muralhas e reanimava as tropas por toda a cidade.
A resistência de Constantinopla começou a ruir frente ao desânimo causado por uma série de maus presságios. Na noite de 24 de maio houve um eclipse lunar, relembrando aos bizantinos uma antiga profecia de que a cidade só resistiria enquanto a lua brilhasse no céu. No dia seguinte, durante uma procissão, um dos ícones da Virgem Maria caiu no chão. Logo em seguida, uma tempestade de chuva e granizo inundou as ruas. Os navios prometidos pelos venezianos ainda não haviam chegado e a resistência da cidade estava no seu limite.
Ao mesmo tempo, os turcos enfrentavam problemas. O custo para sustentar um exército de 100 mil homens era muito grande, e oficiais comentavam da ineficiência das estratégias do Sultão até então. Maomé II se viu obrigado a lançar um ultimato a Constantinopla: os turcos poupariam as vidas dos cristãos se o imperador Constantino XI entregasse a cidade. Como alternativa, prometeu levantar o cerco se Constantino pagasse um pesado tributo. Com os tesouros vazios desde o saque feito pela Quarta Cruzada, Constantino foi obrigado a recusar a oferta, e Maomé lançou um ataque rápido e decisivo.
Ataque final
Maomé II ordenou que as tropas descansassem no dia 28 de maio para se prepararem para o assalto final no dia seguinte. Pela primeira vez em quase dois meses não se ouviu o barulho dos canhões e das tropas em movimento. Para quebrar o silêncio e levantar o moral para o momento decisivo, todas as igrejas de Constantinopla tocaram seus sinos por todo o dia.
Durante a madrugada do dia 29 de maio de 1453, Maomé lançou um ataque total às muralhas, composto principalmente por mercenários e prisioneiros, concentrando o ataque no vale do Lico. Por duas horas, o contingente superior de mercenários europeus foi repelido pelos soldados bizantinos sob o comando de Giovanni Giustiniani Longo, providos de melhores armas e armaduras e protegidos pelas muralhas. Mas com as tropas cansadas, teriam agora que enfrentar o exército regular de 80 mil turcos.
O exército turco atacou por mais duas horas, sem vencer a resistência bizantina. Então abriram espaço para o grande canhão, que abriu uma brecha na muralha por onde os turcos concentraram seu ataque. Constantino XI em pessoa coordenou uma cadeia humana que manteve os turcos ocupados enquanto a muralha era consertada. O Sultão então lançou mão dos janízaros, que escalavam a muralha com escadas. Mas após mais uma hora de combates, os janízaros ainda não haviam conseguido entrar na cidade.
Com os ataques concentrados no vale do Lico, os bizantinos cometeram a desatenção de deixar o portão da muralha noroeste semi-aberto. Um destacamento otomano penetrou por ali e invadiu o espaço entre as muralhas interna e externa. Neste momento, o comandande Giustiniani fora ferido e havia sido retirado às pressas para um navio. Sem a sua liderança, os soldados gregos lutaram desordenadamente contra os disciplinados turcos. Diz-se que no último momento, o imperador Constantino XI desembainhou a espada e partiu para a luta, e nunca mais foi visto.
Giustiniani também viria a morrer mais tarde em virtude dos ferimentos na ilha grega de Quios, onde encontrava-se ancorada a prometida esquadra veneziana à espera de ventos favoráveis.
Desesperados, os sobreviventes correram para suas casas a fim de salvar suas famílias. Muitos fugiram em navios, quando os marinheiros turcos viram que a cidade caíra e poderiam aproveitar para participar do saque. Os turcos saquearam e mataram o quanto puderam. A Catedral de Santa Sofia (hoje conhecida como Hagia Sophia), o coração de todo o cristianismo ortodoxo, viu-se repleta de refugiados à espera de um milagre que não aconteceu: os clérigos foram mortos e as freiras capturadas. Maomé II entrou na cidade à tarde em desfile triunfal e ordenou que a catedral fosse consagrada como mesquita. Talvez por ter considerado a cidade por demais destruída, o sultão ordenou o fim dos saques e da destruição no mesmo dia (contrariando a promessa de 3 dias de saques que fizera antes da guerra). Terminou com 50 mil presos, entre os quais soldados, clérigos e ministros. Este contingente bizantino recebeu autorização para viver na cidade sob a autoridade de um novo patriarca, Genádio, designado pelo próprio sultão para se assegurar de que não haveria revoltas.
Caía finalmente, depois de mais de dez séculos, a maçã de prata ou simplesmente Constantinopla, capital do Império Romano do Oriente.