Nessa década, conheceu Gilberto Gil, Gal Costa e Tom Zé, participou dos festivais de música popular da Rede Record e compôs bandas sonoras de filmes. Em 1967, saiu seu primeiro LP, Domingo, com Gal Costa, e, no ano seguinte, liderou o movimento chamado Tropicalismo, que renovou o cenário musical brasileiro e os modos de se apresentar e criar música no Brasil, através do disco Tropicalia ou Panis et Circencis, ao lado de vários músicos. Em 1968, face ao endurecimento do regime militar no Brasil, compôs o hino "É Proibido Proibir", que foi desclassificado e amplamente vaiado durante o III Festival Internacional da Canção. Em 1969, foi preso pelo regime militar e partiu para exílio político em Londres, onde lançou o disco Caetano Veloso (1971), disco com temática melancólica e com canções compostas em inglês e endereçadas aos que ficaram no Brasil. O disco Transa (1972) representou seu retorno ao país e seu experimento com compassos de reggae. Em 1976, uniu-se a Gal Costa, Gilberto Gil e Maria Bethânia para formar os Doces Bárbaros, grupo influenciado pela temática hippie dos anos 1970, lançando um disco, Doces Bárbaros, e saindo em turnê. Na década de 80, mais sóbrio, apadrinhou e se inspirou nos grupos de rock brasileiros, aventurou-se na produções dos discos Outras Palavras, Cores, Nomes, Uns e Velô, e, em 1986, participou de um programa de televisão com Chico Buarque. Na década de 90, escreveu o livro Verdade Tropical (1997) e o disco Livro (1998). Ganhou o Prémio Grammy em 2000, na categoria World Music. Com o disco A Foreign Sound, cantou clássicos norte-americanos. Em 2006, lançou o álbum Cê, fruto de sua experimentação com o rock e o underground. Unindo estes géneros ao samba, Zii e Zie, de 2009, manteve a parceria com a Banda Cê, que encerrou-se no disco Abraçaço, de 2012.
Caetano Veloso é considerado um dos artistas brasileiros mais influentes desde a década de 1960, tendo já sido chamado de "aedo pós-moderno". Em 2004, foi considerado um dos mais respeitados e produtivos músicos latino-americanos do mundo, tendo mais de cinquenta discos lançados e canções em bandas sonoras de filmes como Hable con Ella, de Pedro Almodovar e Frida, de Julie Taymor. Ao longo de sua carreira, também se converteu numa das personalidades mais polémicas no Brasil. É uma das figuras mais importantes da música popular brasileira e considerado internacionalmente um dos melhores compositores do século XX, sendo comparado a nomes como Bob Dylan, Bob Marley, John Lennon e Paul McCartney.