Willem de Sitter estudou matemática na Universidade de Groningen e depois integrou o Laboratório de Astronomia de Groningen. Trabalhou no observatório do Cabo na África do Sul (1897-1899) e, em 1908, foi nomeado para a cátedra de astronomia da Universidade de Leiden. Foi diretor do Observatório de Leiden de 1919 até sua morte.
De Sitter contribuiu a melhorar a compreensão da cosmologia. Uma de suas obras de destaque é a co-redação de um artigo com Albert Einstein, em 1932, no qual eles lançam a conjectura de que deveria haver no universo uma grande quantidade de matéria que não emitia luz, designada como matéria negra.
De Sitter também ficou célebre por seus trabalhos sobre o planeta Júpiter.
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