Ray Charles não nasceu cego mas ficou assim (totalmente cego) aos sete anos de idade. Charles nunca soube exatamente por que perdeu a visão, apesar de existirem fontes que sugerem que sua cegueira era devido a glaucoma, enquanto outras fontes sugerem que Ray começou a perder a sua visão devido a uma infecção provocada por água com sabão nos seus olhos, que foi deixado sem tratamento. Frequentou a Escola para Cegos e Surdos de Santo Agostinho, em St. Augustine, Flórida. Aprendeu também a escrever música e tocar vários instrumentos musicais, mas o melhor e mais conhecido era o piano. Enquanto estava lá, a mãe morreu, seguido pelo seu pai, dois anos depois.
Órfão na adolescência, Ray Charles iniciou a sua carreira tocando piano e cantando em grupos de gospel, no final dos anos 40. A princípio influenciado por Nat King Cole, trocou o gospel por baladas profanas e, após assinar com a Atlantic Records em 1952, enveredou pelo R&B. Quando o rock & roll estourou com Elvis Presley em 1955, e cantores negros como Chuck Berry e Little Richard foram promovidos, Ray Charles aproveitou o espaço aberto nos media e lançou sucessos como "I Got a Woman" (gravada depois por Elvis), "Talkin about You", "What I'd Say", "Litle girl of Mine", "Hit the Road Jack", entre outros, reunindo elementos de R&B e gospel nas suas músicas de uma forma que abriram caminho para a soul music dos anos 60, e tornando-o um astro reverenciado do pop negro.
A partir de então, embora sempre ligado ao soul, não se ateve a nenhum género musical negro específico: conviveu com o jazz, gravou baladas românticas chorosas e standards da canção americana. Entre seus sucessos históricos desta fase estão canções como "Unchain My Heart", "Ruby", "Cry Me a River", "Georgia On My Mind" e baladas country tais como "Sweet Memories", e seu maior sucesso comercial, "I Can't Stop Loving You", de 1962. Apesar de ter problemas com drogas que lhe prejudicaram a carreira, as interpretações de Ray Charles sempre foram apreciadas, não importando as músicas que cantasse. Uma "aura" de genialidade reconhecida acompanhou-o até o fim da vida e mais do que nos últimos álbuns que gravou, era nas suas apresentações ao vivo que o seu talento único podia ser apreciado.
Um notório mulherengo, Ray Charles casou-se duas vezes e foi pai de doze filhos de sete diferentes mulheres. A sua primeira esposa foi Eileen Williams (casado em 1951, divorciado em 1952) deu-lhe um filho. Outros três filhos foram do seu segundo casamento, em 1955, com Della Beatrice Howard (divorciaram-se em 1977). A sua namorada a longo prazo e parceira no momento da sua morte era Norma Pinella. Charles deu, a cada um dos seus 12 filhos, um milhão de dólares, sem impostos, em 2004, pouco antes de morrer.
Faleceu aos 73 anos, às 11.35 horas, no dia 10 de junho de 2004, na sua casa de Beverly Hills, onde estava com os seus familiares, vítima de uma doença no fígado. Foi enterrado no Cemitério Inglewood Park, localizado em Los Angeles na Califórnia.