Domino atraiu a atenção nacional com a música "The Fat Man" em 1949, gravada pela
Imperial Records. Essa música é uma das primeiras gravações de rock and roll, apresentando piano ritmado e Domino cantando "wah-wah" acompanhado de uma batida forte. A gravação vendeu mais de um milhão de cópias, e é tida como a primeira gravação de rock n roll a fazer isso.
Fats Domino lançou uma série de hits com o produtor e co-compositor Dave Bartholomew, os
saxofonistas Herbert Hardesty e Alvin "Red" Tyler e o
baterista Earl Palmer. Outros músicos notáveis e companheiros de longa data na banda de Fats foram os saxofonistas Reggie Houston, Lee Allen, e Fred Kemp. Fats finalmente passou para o
mainstream da música pop com "Ain't That a Shame" (1955), que alcançou o top 10, mais tarde
Pat Boone alcançou a primeira posição com uma versão cover da música que obteve um alcance maior de audiência tocando em rádios na época da segregação racial. Domino teve 37 singles no
Top 40.
O primeiro álbum de Fats Domino, "Carry on Rockin", foi lançado em novembro de 1955 e subsequentemente relançado como
Rock and Rollin' with Fats Domino in 1956. Combinando uma quantidade de
hits e algumas faixas que ainda não haviam sido lançadas como
single o álbum alcançou com seu título alternativo o número 17 no Top 200 de álbuns pop da
Billboard. A sua versão para a música de 1940 de Vincent Rose, Al Lewis e Larry Stock, "Blueberry Hill" alcançou o segundo lugar no Top 40, foi primeiro lugar nas paradas R&B durante 11 semanas, e foi seu maior
hit. "Blueberry Hill" vendeu mais de 5 milhões de copias no mundo entre 1956 e 1957. A música havia sido gravada anteriormente por
Gene Autry e
Louis Armstrong entre outros. Ainda teve outros singles que viraram hits entre 1956 e 1959, incluindo "When My Dreamboat Comes Home" (#14 Pop), "I'm Walkin'" (#4 Pop), "Valley of Tears" (#8 Pop), "It's You I Love" (#6 Pop), "Whole Lotta Loving" (#6 Pop), "I Want to Walk You Home" (#8 Pop), e "Be My Guest" (#8 Pop).
Em 2 de janeiro de 1956 um tumulto acabou com um show de Fats Domino em Fayetteville, Carolina do Norte, e a polícia teve que utilizar bombas de gás para controlar a multidão. Fats pulou de uma janela para evitar a luta; ele e outros dois componentes da banda tiveram ferimentos superficiais.
Até o começo de 1962 Fats continuou lançando uma série de sucessos pela Imperial Records, incluindo "Walkin' to New Orleans" (1960) (#6 Pop), co-escrita por
Bobby Charles, e "My Girl Josephine" (#14 Pop) no mesmo ano. Depois que a gravadora foi vendida no começo de 1963, Fats abandonou o selo. "Fiquei preso a eles até eles serem vendidos" foi o que declarou em 1979. Ao todo, Domino gravou mais de 60 singles pelo selo, colocando 40 músicas no top 10 das paradas R&B, e 11 singles no top 10 das paradas Pop. Vinte e dois dos singles por Fats na Imperial Records foram hits
double-side.
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