Teve contato com o
baixo a primeira vez por influência de seu irmão mais velho, Bruce. Duff é o filho mais novo do casal Elmer e Alice Marie McKagan. Duff descreve Seattle como "uma grande cidade do Rock N' Roll com um hip no cenário underground".
Duff tocou, ao todo, em 31 bandas no underground de Seattle, incluindo bandas como
Ten Minute Warning e uma banda de hard-core punk chamada
The Fartz. Aos 19 anos se mudou para o sul da
Califórnia onde conheceu
Slash e
Steven Adler formando a banda
Road Crew. A banda se separou mas eles manteriam o contato, o que originaria posteriormente o convite de Duff para os dois ingressarem no Guns N' Roses.
"Quando conheci Slash e Steven pela primeira vez foi estranho, pois nunca tinha conhecido caras como aqueles. Saímos e ficamos bêbados aquela noite. Criamos uma banda naquela noite. Era a banda do Slash. A Road Crew!"
— Duff McKagan
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Após recrutar os membros do
LA Guns,
Axl Rose e
Izzy Stradlin', o Guns N' Roses estava formado. Após um momento, Axl largou sua banda, Hollywood Rose, pelo LA Guns. Isso gerou alguns problemas pois Izzy agendou shows com as duas bandas em datas iguais — e não apareceu em nenhum deles. Os problemas das duas bandas geraram o nascimento de uma: Guns N' Roses. A nova formação finalizou-se em
6 de junho de
1985. Após dois dias de preparação, Duff e a banda tocaram na terça à noite pela primeira vez num bar conhecido como
Troubadour.
Duff casou-se pela primeira vez em
28 de maio de
1988 com Mandy Brix, de quem se separou em 1990. Casou novamente em setembro de
1992 com Linda Johnson e separou-se dela em setembro de
1995.
Viciado em drogas e álcool, enquanto Stradlin' (não há informações reais que sua saída tenha relação com drogas), e Steven Adler deixaram a banda em 91 e 90 respectivamente. Stradlin retornaria na era Use Your Illusion devido a um acidente de motocicleta que impossibilitou
Gilby Clarke, novo guitarrista base de tocar alguns shows devido a uma fratura no pulso. Duff sobreviveu de forma volátil por 11 anos no GN’R. Em
1993 começou seu projeto solo, com o álbum Believe In Me. Em 1997 foi anunciada sua saída oficial da banda. Nesse mesmo ano, escondido da imprensa e do grande público, Duff foi submetido a uma cirurgia de emergência no pâncreas, o que o obrigou a parar de vez com o consumo de álcool.
Com o passar dos anos Duff abandonou os seus vícios tornando-se um bom pai.
Colaborou com o projeto solo de Slash, que foi o de maior renome dentre os membros que fizeram carreira solo. Chegou a lançar um CD com o supergrupo chamado Neurotic Outsiders onde era guitarrista e vocalista, Matt Sorum e companheiro da era Use Your Illusion no Guns era baterista e tinha ainda Steven Jones [ex-Sex Pistols], guitarrista e John Taylor [Duran Duran], no baixo.
Tentou a sorte como ator em 1997 onde interpretava um "vampiro rocker morto".
Duff viveu entre
Los Angeles e Seattle durante o período de 1994 a 1999 devido a doença de
Parkinson a qual sua mãe lutou nesse período, e Duff sentiu que tinha de estar perto. Sua mãe faleceu no início de Abril de 1994 e desde então Duff vive em Seattle. Participou de bandas pequenas que ele criou e desfez rapidamente entre 2000 e 2001. Participou em 2001 de uma
tournée pelo Japão com Izzy Stradlin', este que divulgava seu álbum solo "River".
Desde Abril de 2002 toca no projeto dos ex-Guns N' Roses Slash e Matt Sorum, o
Velvet Revolver.
A banda Loaded, liderada pelo baixista Duff McKagan, abriu dois shows do Guns N' Roses no dia 16/12/2011 em Seatle, nos EUA, e no dia 17/12/2011 em Vancouver, no Canadá. Como em 2010, Duff subiu ao palco do Guns N' Roses como convidado especial. Ele tocou You Could Be Mine nos dois shows, além de Civil War em Vancouver.
