Pode-se resumir brevemente sua atuação dizendo que foi ministro do Reino e dos negócios estrangeiros de janeiro de 1822 a julho de 1823. De início, colocou-se em apoio à regência de D. Pedro de Alcântara. Proclamada a Independência, organizou a ação militar contra os focos de resistência à separação de Portugal, e comandou uma política centralizadora. Durante os debates da Assembleia Constituinte, deu-se o rompimento dele e de seus irmãos Martim Francisco Ribeiro de Andrada e Antônio Carlos Ribeiro de Andrada Machado e Silva com o imperador. Em 16 de julho de 1823, D. Pedro I demitiu o ministério e José Bonifácio passou à oposição. Após o encerramento da Constituinte, em 11 de novembro de 1823, José Bonifácio foi banido e exilou-se na França durante seis anos. De volta ao Brasil, reconciliado com o imperador, assumiu a tutoria do seu filho quando Pedro I abdicou, em 1831. Permaneceu como tutor do futuro imperador até 1833, quando foi demitido pelo governo da Regência.
Além disso, teve uma destacada carreira como naturalista, nomeadamente no campo da mineralogia. Descobriu quatro minerais, incluindo a petalite, que mais tarde permitiria a descoberta do elemento lítio, e a andradite, batizada em sua homenagem.