Goldblum nasceu e foi criado em West Homestead, um subúrbio de Pittsburgh. A sua mãe, Shirley (Temeles), era uma locutora de rádio que mais tarde administraria uma empresa de equipamentos de cozinha e eletrodomésticos, e seu pai, Harold L. Goldblum, era um médico judeu.
Mudou-se para a cidade de Nova Iorque aos dezassete anos, para se tornar ator. Trabalhou em teatro e estudou atuação no Neighborhood Playhouse sob a direção de Sanford Meisner e fez sua estreia na Broadway na produção de The Two Gentlemen of Verona. Ele é também cantor e pianista de jazz, e declarou que se não fosse ator, dedicaria sua vida à música.
Jeff foi protagonista de filmes como A Mosca (o seu desempenho mais aclamado) e The Tall Guy. Seus importantes personagens secundários incluem Invasores de Corpos (1978), O Reencontro (1983), Jurassic Park (1993), Independence Day (1996). Ele também participou de As Aventuras de Buckaroo Banzai.
Goldblum emprestou sua voz à maioria das campanhas publicitárias da Apple nos EUA, incluindo a do iBook. Também emprestou sua voz às campanhas da Toyota americana.
Ele ensina interpretação na Playhouse West em North Hollywood com Robert Carnegie. Foi com diversos atores dessa companhia que ele improvisou e dirigiu o filme de curta-metragem Little Surprises, que foi indicado para o Óscar em 1996. Atualmente Jeff integra o elenco regular da série policial Law & Order: Criminal Intent como o excêntrico detetive Zach Nichols.
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