Borman, em 1962, foi selecionado pela NASA para fazer parte de seu segundo grupo de astronautas. Ele envolveu-se no desenvolvimento dos propulsores Titan II para o Projeto Gemini e, em dezembro 1966, passou catorze dias no espaço como comandante da Gemini VII, ao lado de Jim Lovell. Durante a missão, realizou o primeiro encontro orbital com outra espaçonave tripulada, a Gemini VI-A. Depois disso atuou na comissão de avaliação da NASA instaurada para investigar o incêndio da Apollo 1. Retornou ao espaço em dezembro 1968 como comandante da Apollo 8, junto com Lovell e William Anders, tornando-se os primeiros humanos a viajarem para a Lua. Foi também, em julho de 1969, o oficial de ligação da NASA na Casa Branca durante a Apollo 11, quando assistiu a primeira alunissagem tripulada da história junto com o presidente Richard Nixon.
Ele se aposentou da NASA e da Força Aérea em 1970. Um ano antes tinha se tornado consultor especial da Eastern Air Lines e, depois de se aposentar como astronauta, virou vice-presidente de operações da empresa. Em 1975 foi promovido a diretor executivo e se tornou no ano seguinte presidente do conselho. A companhia, sob sua liderança, teve seus quatro anos mais rentáveis de sua história, porém a desregulamentação aérea e dívidas que adquiriu na compra de novas aeronaves levou a Eastern a realizar cortes de salários e demissões, consequentemente a conflitos com sindicatos, culminando com sua renúncia em 1986. Borman foi morar em Las Cruces no Novo México, onde cuidou de uma concessionária da Ford juntamente como seu filho mais velho. Ele morava num rancho no Condado de Big Horn, Montana, que comprou em 1998. Morreu em decorrência de um AVC no dia 7 de novembro de 2023.