Começou a carreira em filmes para adolescentes da década de 80, como Can't Buy me Love, que fez bastante sucesso, e depois ficou conhecido pelo papel do neurocirurgião Derek Shepherd da série de televisão Grey's Anatomy criada por Shonda Rhimes e trabalhando ao lado da protagonista Ellen Pompeo (Dr. Meredith Grey), além de fazer filmes de sucesso como Enchanted e Made of Honor. Recebeu uma indicação para o Emmy em 2001, pelo seu papel na série Once and Again.
Também é conhecido no mundo automobilístico, por ser piloto semiprofissional e participar de diversas competições com equipe própria de turismo, entre elas a tradicional 24 Horas de Le Mans.
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