Era casada com Marco Vespucci, primo distante do navegador Américo Vespúcio e foi amante de Juliano de Médici, irmão mais novo de Lourenço de Médici.
Foi eleita a "Rainha da Beleza" de Florença. Morreu, de tuberculose, aos 23 anos. Depois de sua morte, Botticelli continuou a utilizar o seu rosto como modelo para pinturas. Antes de morrer, o pintor também pediu para ser enterrado aos pés de Simonetta.
Assassinato de Simoneta Vespucci
Homens
No perfil agudo dos quartos
Nos ângulos mortais da sombra com a luz.
Vê como as espadas nascem evidentes
Sem que ninguém as erguesse - de repente.
Vê como os gestos se esculpem
Em geometrias exactas do destino.
Vê como os homens se tornam animais
E como os animais se tornam anjos
E um só irrompe e faz um lírio de si mesmo.
Vê como pairam longamente os olhos
Cheios de liquidez, cheios de mágoa
Duma mulher nos seus cabelos estrangulada.
E todo o quarto jaz abandonado
Cheio de horror e cheio de desordem.
E as portas ficam abertas,
Abertas para os caminhos
Por onde os homens fogem,
No silêncio agudo dos espaços,
Nos ângulos mortais da sombra com a luz.
in Coral (1950) - Sophia de Mello Breyner Andresen