Portia, nasceu Amanda Lee Rogers na Austrália, em 1973. Aos quinze anos, adotou o nome artístico Portia de Rossi, o qual foi inspirado no The Merchant of Venice, de William Shakespeare, e um sobrenome italiano.
Ela é assumidamente bissexual, revelando, em entrevistas, ter maior preferência por relacionamento com mulheres.
Foi casada de 1996 a 1999 com o produtor de eventos Mel Metcalfe, e revelou que, por mais que gostasse dele, inicialmente o casamento foi por interesse em conseguir residência nos Estados Unidos e cidadania norte-americana, o que considerou em entrevistas não ter sido correto, tendo se arrependido da intenção inicial.
De 2000 a 2004, de Rossi namorou a cantora Francesca Gregorini, filha da atriz Barbara Bach e enteada de Ringo Starr. Foi nesta altura, em que de Rossi participava do seriado Ally McBeal, que tornou-se pública a sua bissexualidade, com fotografias publicadas em diversas revistas. Negou fazer comentários, nesta altura, sobre a sua orientação sexual.
Depois do rompimento com Gregorini, em 2004, iniciou no mesmo ano um relacionamento amoroso com a atriz, comediante e apresentadora de televisão Ellen DeGeneres, com a qual casou-se em agosto de 2008.
Em agosto de 2010, mudou oficialmente o seu nome para Portia Lee James DeGeneres, acrescentando o sobrenome de sua esposa, e trocando o seu de batismo. No mesmo ano, lançou a sua autobiografia, Unbearable Lightness, em que relata que sofreu de problemas de desordem alimentar, relacionados com anorexia, e fala sobre o sua doença crônica, o lúpus.
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