Falcone morreu em 1992, juntamente com a sua esposa e os seus guarda-costas, quando o carro em que viajava foi atingido pela explosão de uma carga de 1000 kg de TNT, previamente colocada no túnel de drenagem, sob a rodovia. A detonação foi acionada por controle remoto.
A sua história guarda muitas semelhanças com a de seu amigo, o procurador Paolo Borsellino, que seria assassinado em julho do mesmo ano, também pela Cosa Nostra, por estar empenhado no combate à máfia.