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Aos 39 anos de idade, Lucrécia estava prestes a enfrentar outro parto. Prevendo a sua morte, ela enviou uma carta ao papa Leão X pedindo uma bênção especial. Em 24 de junho de 1519, morreu Lucrécia Bórgia em Ferrara, devido a complicações, após dar à luz o seu oitavo filho, depois de ter tido uma história ao longo da vida de gestações e de abortos complicados. A bênção papal não veio a tempo, mas Leão X escreveu ao viúvo a dizer que lamentava muito a morte da "boa duquesa", de quem o "inesquecível amigo César falava com tanto carinho". Foi sepultada no convento de Corpus Domini (do qual ela foi protetora em vida), em Ferrara, num hábito de freira.