Em 1915, Luciano era membro do Gang dos Cinco Pontos (Five Points Gang), onde foi instruído por John Torrio, e tornou-se amigo de Al Capone e, mais tarde, de outros famosos assassinos. Começou o seu próprio negócio de prostituição em 1920 e, em 1925, teve vasto controle sobre a prostituição em Manhattan, onde na verdade começou a tomar as casas de prostituição para integrar os seus negócios. Em 1928 isso tinha tornado Charles "Lucky" Luciano um milionário.
Em 1929, Luciano foi espancado por cinco homens e ficou gravemente ferido, sobreviveu e então ganhou a alcunha de "Lucky"(Sortudo). A polícia chegou a perguntar-lhe quem tinham sido os autores, mas não identificou quem o tinha atacado, cumprindo com a omertà. Próximo do fim dos anos 20, Luciano estava pronto para escrever suas ideias a respeito do sindicato nacional do crime.
Em 1931, a chamada Guerra Castellammarese entre Salvatore "Little Caesar" Maranzano e Giuseppe "Joe the Boss" Masseria pelo controle do submundo de Nova Iorque enchia de corpos as ruas de Manhattan e do Brooklyn. Luciano estava cansado disso, sabia que a guerra era má para os negócios e decidiu acabar com ela, assassinando Masseria, e o seu chefe, Maranzano. Com dois golpes astutos, assassinaram Joe Masseria enquanto almoçava num restaurante, e Salvatore Maranzano, que foi assassinado no seu escritório em Manhattan. Com esses assassinatos, a guerra acabou. Luciano era considerado o Capo di tutti capi (Chefe de todos os chefes), o "número um" do sindicato que tinha criado.
Em 1935, Thomas E. Dewey tinha reunido provas suficientes para prender Luciano. Eram noventa as provas, entre extorsão e prostituição. Ele apanhou entre 30 a 50 anos de prisão, mas havia rumores de que as Forças Aliadas na Segunda Guerra Mundial precisavam de ajuda para a invasão da Sicília. Eles contactaram Luciano e ofereceram-lhe a liberdade se ele não mantivesse contacto com os seus amigos mafiosos na Sicília, ele poderia ser solto sob a condição de que fosse deportado para a Itália. Luciano aceitou essa proposta e morou em Roma um ano. Ele rapidamente ficou insatisfeito com esse modo de vida, e a sua opção estava entre voltar para os EUA ou arranjar uma reunião com Lansky, Siegel e outros chefes em Cuba. As autoridades dos Estados Unidos souberam da presença de Luciano na Conferência de Havana, e foi forçado a voltar para a Itália. Mesmo assim, manteve vários negócios envolvendo jogo e prostituição em Cuba. Começou a escrever memórias, sonhava com um filme sobre a sua vida. Em janeiro de 1962 foi para o aeroporto de Nápoles reunir-se com um produtor de cinema norte-americano, que estava interessado na ideia. Enquanto caminhava até junto do produtor, preparando para cumprimentá-lo com um aperto de mãos, levou a mão ao tórax e caiu. Morreu fulminado por um ataque de coração.