Michelle começou na televisão em 1979, na série O Homem Solitário, no papel de Tricia. Posteriormente, participou das séries Delta House, CHiPs e B.A.D. Cats, até fazer sua estréia no cinema com The Hollywood Knights, em 1980. Até ganhar o papel de protagonista do musical Grease 2, Michelle Pfeiffer trabalhou em produções pequenas, tais como Ambição e sedução e Quando o amor renasce. A consagração veio com a participação no filme de Brian De Palma, Scarface, de 1983, no qual contracena com atores como Al Pacino e F. Murray Abraham.
A partir daí, Pfeiffer se envolveu em projetos como Sweet Liberty, The Witches of Eastwick e Tequila Sunrise.
A primeira indicação ao Óscar, veio por seu papel como Madame Marie de Tourvel, na versão de Stephen Frears (The Grifters / Os imorais) para Dangerous Liaisons, baseado na obra de Choderlos de Laclos. Depois, vieram as indicações como atriz principal, pelos filmes The Fabulous Baker Boys e Love Field, pelos quais ganhou o Globo de Ouro de Melhor Atriz em Drama e o Urso de Prata de Melhor Atriz, respectivamente.
Em 1992 Michelle Pfeiffer interpretou a ladra Mulher-Gato, na produção Batman Returns, dirigida por Tim Burton.
Pfeiffer protagonizou também a obra do cineasta ítalo-americano Martin Scorsese, The Age of Innocence, de 1993. Neste filme, contracenava com Daniel Day-Lewis e Winona Ryder, e foi indicada para o Globo de Ouro de Melhor Atriz em Drama.
De 1994 a 1999, trabalhou em Dangerous Minds, Wolf e The Story of Us, no qual fez par romântico com Bruce Willis.
Em 2000, Pfeiffer deu um tempo nas pequenas produções para trabalhar com Robert Zemeckis (o diretor de Forrest Gump e Uma cilada para Roger Rabbit) e Harrison Ford no filme What Lies Beneath, um suspense produzido por Steven Spielberg. Contudo, posteriormente, a atriz continuou trabalhar em pequenos filmes, como I Am Sam, ao lado de Sean Penn, e White Oleander, de 2002, onde contracenou com Renée Zellweger. Posteriormente, recusou o papel de Jadis, a Feiticeira Branca, no filme As Crónicas de Nárnia, alegando precisar estar com sua família.
Em 2007, Michelle Pfeiffer e Robert De Niro trabalharam juntos pela primeira vez. Trata-se da ficção científica Stardust, baseada numa graphic novel de Neil Gaiman (o autor de Sandman). O longa teve direção de Matthew Vaughn e contou também com Claire Danes e Sienna Miller no elenco.
Filha de Dick e Dona Pfeiffer, tem três irmãos (um irmão mais velho e duas irmãs mais novas, Dedee e Lori Pfeiffer, também atrizes).
Mantendo-se sempre discreta quanto à sua vida privada, Michelle Pfeiffer casou com o ator Peter Horton em 1981 e divorciou-se em 1988. Ainda na época das filmagens de Dangerous Liaisons, ela envolveu-se com o ator John Malkovich. Em 1993 Michelle adotou uma menina, Claudia Rose e, no mesmo ano, casou com David E. Kelley, produtor de televisão e cinema (produtor da série Ally McBeal). No ano seguinte, tiveram um filho: John Henry Kelley.
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"Gangsta's Paradise" is a rap song by Coolio featuring L.V. from the movie Dangerous Minds (1995) (starring Michelle Pfeiffer). The song was later released on the albums Gangsta's Paradise and Dangerous Minds soundtrack in 1995. Coolio was awarded a Grammy for the song/album. The song was voted as the best single of the year in The Village Voice Pazz & Jop critics poll.
It sampled the chorus and music of the song "Pastime Paradise" by Stevie Wonder (1976).
The song was also listed at #69 on Billboard's Greatest Songs of All-Time.& #1 biggest selling single of 1995 on U.S. Billboard.In 2008, it was ranked number 38 on VH1's 100 Greatest Songs of Hip Hop.
The music video for the song was directed by Antoine Fuqua of Propaganda Films, and featured Michelle Pfeiffer reprising her earlier role in Dangerous Minds.
When Coolio won the Best Rap Video at the MTV Video Music Awards in 1996, he said in a press conference that Bone Thugs-n-Harmony deserved the award for "Tha Crossroads".
