Mudou-se para Paris em 1799, onde se tornou amigo do compositor Rodolphe Kreutzer. Ambos colaboraram em várias óperas, entre elas Le Petit Page ou la Prison d'État (1800) e Flaminius à Corinthe (1801). A ópera italiana dominou a cena lírica francesa e, por esta razão, Isouard adotou o pseudónimo "Nicolo" e rapidamente obteve sucesso no campo da opéra-comique, com obras como Michel-Ange (1802) e L'Intrigue aux fenêtres (1805). Isouard tornou-se, com François-Adrien Boïeldieu, um dos fornecedores do Théâtre de l'Opéra-Comique, para o qual compôs cerca de trinta obras. Entre elas podem ser citadas Les Rendez-vous bourgeois (1807), Cendrillon (1810), de acordo com Charles Perrault, Joconde (1814) e Aladin ou la lampe merveilleuse (1822, obra póstuma).
Relegado por Boieldieu na escolha para substituir Étienne Nicolas Méhul por um cargo no Instituto da França, desapareceu de forma precoce, deixando duas filhas, Sophie-Nicole (1809-?), compositora de romances e Annette-Julie (1814-76), pianista e também compositora. Teve um irmão, Joseph Isouard (1794-1863), que teve uma boa carreira como cantor e diretor de ópera antes de ser nomeado inspetor de Monumentos Históricos em Rouen.
