Rex Stout nasceu numa família de quakers.
Pouco depois do seu nascimento, os seus pais, John Wallace Stout e
Lucetta Elizabeth Todhunter Stout mudaram-se junto com os seus nove
filhos para o estado do Kansas. O seu pai era professor e encorajou-o a ler sendo que, por volta dos quatro anos de idade, Rex já havia lido a Bíblia inteira por duas vezes. Aos treze anos foi campeão estadual do concurso de soletrar. Estudou na Universidade do Kansas. De 1906 a 1908 serviu na Marinha dos Estados Unidos,
e durante os quatro anos seguintes trabalhou em cerca de treze empregos
diferentes em seis estados. Trabalhou como paquete num escritório, foi
empregado de loja, guarda-livros e gerente de hotel e, esporadicamente, vendia poemas, histórias e artigos para diversas revistas, entre as quais a All-Story Magazine.
Em 1916, devido à invenção de um sistema bancário escolar, ganhou dinheiro suficiente para lhe permitir extensas viagens pela Europa. Tratava-se de um sistema de registo de poupanças efectuadas pelos alunos, do qual recebia royalties, e que foi adoptado em cerca de 400 instituições de ensino dos Estados Unidos. Casou-se com Fay Kennedy em 1916, de quem se viria a separar em 1933, casando-se no mesmo ano com Pola Hoffman. Em 1929, em Paris, escreveu o seu primeiro livro, How Like a God. Após escrever mais três romances bem sucedidos, regressou aos Estados Unidos e começou uma carreira literária que incluiu romances policiais, contos e ficção científica.
O detective Nero Wolfe surgiu pela primeira vez no romance Fer-de-Lance (Picada Mortal), inicialmente publicado em fascículos no jornal The Saturday Evening Post, sendo posteriormente editado em livro em 1934. O livro The League of the Frightened Men (A Liga dos Homens Assustados), publicado em 1935, foi adaptado ao cinema em 1937.
Em 1937 Stout criou a personagem Dol Bonner, uma detective privada, que
viria a protagonizar diversos outros livros de Rex Stout.
Durante a Segunda Guerra Mundial, interrompeu os seus escritos e integrou a Fight for Freedom Organization. Foi presidente do Author's Guild e dos Mystery Writers of America. Em 1959 recebeu o Grand Master Award
desta última organização. Stout foi activo em causas liberais e ignorou
uma intimação da Comissão das Actividades Antiamericanas, no auge da era McCarthy. Anos mais tarde, perdeu muitos amigos liberais devido à sua posição a favor da intervenção dos Estados Unidos na guerra do Vietname.
Escreveu mais de 70 romances policiais, 46 dos quais com Nero Wolfe, detective excêntrico e obeso, gourmet e grande apreciador de cerveja,
cujo companheiro, o intrépido Archie Goodwin, o ajuda na resolução dos
crimes. Após a morte de Stout, o escritor Robert Goldsborough continuou
as aventuras de Nero Wolte, a partir do final dos anos 80.
Nero Wolfe foi representado no cinema entre as décadas de 30 e 80, do século XX. Em 1981, Nero Wolfe, representado por William Conrad, deu título a uma série de televisão de 14 episódios produzida pela Paramount Television e transmitida pela National Broadcasting Company (NBC), tendo sido nomeada para dois prémios Emmy. Em 2001 foi iniciada uma série televisiva com Maury Chaykin no papel de Nero Wolfe e Timothy Hutton representando Archie Goodwin. Esta série, sob o título genérico A Nero Wolfe Mystery, foi produzida pela A&E, que transmitiu 29 episódios em duas temporadas, tendo sido nomeada para quatro prémios de diversas instituições.
Uma associação de fãs de Stout e de Wolfe, designada The Wolfe Pack, organiza eventos para os leitores incluindo discussões bimensais sobre os livros e um congresso e banquete anual em Nova Iorque. Publica também a revista semestral Gazette.
