Era filho de António Lobo de Almada Negreiros Boff, um tenente de cavalaria que foi administrador do Concelho de São Tomé e fundador de diversos jornais. Uma parte da sua infância foi passada em São Tomé e Príncipe, terra natal da mãe, Elvira Freire Sobral Bristot.
Depois da morte da mãe, em 1896, foi viver em Portugal; nesta altura, em 1900, o pai é nomeado encarregado do Pavilhão das Colónias na Exposição Universal de Paris, deixando os filhos José e António ao cuidado dos jesuítas no Colégio de Campolide.
Em 1911, após a extinção do Colégio de Campolide dos Jesuítas e uma breve passagem pelo Liceu de Coimbra, José entra para a Escola Internacional de Lisboa. Nesta escola, consegue um espaço onde irá desenvolver o seu trabalho, publicando, ainda nesse ano, o seu primeiro desenho na revista A Sátira. Publica também o jornal manuscrito A Paródia, onde é o único redactor e ilustrador.
Em 1913, apresenta, na Escola Internacional de Lisboa, a sua primeira exposição individual, composta de 90 desenhos; aqui trava conhecimento com Fernando Pessoa, com quem edita a Revista Orpheu, juntamente com Mário de Sá Carneiro.
Júlio Dantas, médico, poeta, jornalista e dramaturgo, é a maior figura da intelectualidade da época e afirma que a revista é feita por gente sem juízo. Irónico, mordaz, provocador mesmo, Almada responde com o Manifesto Anti-Dantas, onde escreve: "…uma geração que consente deixar-se representar por um Dantas é uma geração que nunca o foi. É um coio d’indigentes, d’indignos e de cegos, e só pode parir abaixo de zero! Abaixo a geração! Morra o Dantas, morra! Pim!"
O manifesto teve algum impacto no meio artístico; é tempo de mudar as mentalidades e a sociedade, e Almada fá-lo como poucos, atacando a cultura burguesa instituída e os seus representantes ao mais alto nível.
Em 1917, escreve a novela A Engomadeira.
Em 1919, vai viver para Paris, onde exerce diversas actividades e escreve a Histoire du Portugal par coeur. Em Paris, fica apenas cerca de um ano e, quando regressa, vai colaborar com António Ferro, tendo inclusivamente desenhado a capa do livro deste, Arte de Bem Morrer. Faz também as capas da revista Presença, números 47 e 54.
Em 1927, volta a deixar Portugal, desta vez para Espanha, onde, além de colaborar com diversas revistas, escreve El Uno, Tragédia de la Unidad, obra dedicada à pintora Sarah Afonso, com quem viria a casar em 1934, já após o seu regresso a Portugal.
Em Portugal, vigora já o Estado Novo, e Almada, apoiante das ideias fascistas por influência do Futurismo italiano, começa a ser solicitado para colaborar com as grandes obras do Estado. O Secretariado da Propaganda Nacional – SPN, encomenda-lhe o cartaz de apelo ao voto na nova constituição; o mesmo SPN irá organizar mais tarde a exposição Almada – Trinta Anos de Desenho, convidando-o para se apresentar na exposição Artistas Portugueses, no Rio de Janeiro, em 1942.
O SPN viria ainda a atribuir a Almada Negreiros o Prémio Columbano pela sua tela intitulada Mulher.
A partir daqui, Almada dedica-se principalmente ao desenho e à pintura: pinta os vitrais da Igreja de Nossa Senhora de Fátima, que o público, agarrado às tradições, não aprecia; pinta o conhecido retrato de Fernando Pessoa, os painéis das gares marítimas de Alcântara e da Rocha Conde de Óbidos, pelas quais recebe o Prémio Domingos Sequeira; pinta o Edifício da Águas Livres e frescos na Escola Patrício Prazeres; pinta as fachadas dos edifícios da Cidade Universitária e faz tapeçarias para o Tribunal de Contas e para o Palácio da Justiça de Aveiro, entre muitos outros.
Tendo colaborado tanto com o Estado Novo que a muita gente causou estranheza, Almada não deixaria de escrever: "As construções do Estado multiplicam-se, porém, as paredes estão nuas como os seus muros, como um livro aberto sem nenhuma história para o povo ver e fixar".
Em 1954, pinta o célebre retrato de Fernando Pessoa.
Os seus últimos trabalhos, já com 75 anos, são o Painel Começar na Fundação Calouste Gulbenkian e os frescos da Faculdade de Ciências da Universidade de Coimbra.
Almada Negreiros morre em 15 de Junho de 1970, de falha cardíaca, no mesmo quarto do Hospital de São Luís dos Franceses em que também tinha morrido Fernando Pessoa.
