McKagan nasceu numa família de classe trabalhadora, na região de Seattle, a 5 de fevereiro de 1964, o mais novo de oito filhos de Alice Marie e Elmer "Mac" McKagan. Após o divórcio dos seus pais, a sua mãe apoiou a família, tendo um emprego como datilógrafa. Ele foi ensinado a tocar baixo pelo seu irmão Bruce, desenvolvendo as suas habilidades tocando músicas dos álbuns de
1999 de
Prince e
Damaged dos
Black Flag. Duff descreve Seattle como "uma grande cidade de
Rock N' Roll com um
hip no cenário
underground".
Duff tocou, ao todo, em 31 bandas no
underground de Seattle, incluindo bandas como
Ten Minute Warning e uma banda de
hard-core punk chamada
The Fartz (As
Flatulências). Aos 19 anos mudou para o sul da
Califórnia, onde conheceu
Slash e
Steven Adler, formando a banda
Road Crew. A banda separou-se mas eles manteriam o contato, o que originaria posteriormente o convite de Duff para os dois ingressarem nos
Guns N' Roses.
 | Quando conheci Slash e Steven pela primeira vez foi estranho, pois nunca tinha conhecido tipos como aqueles. Saímos e ficamos bêbados aquela noite. Criamos uma banda naquela noite. Era a banda do Slash. A Road Crew! |  |
Após recrutar os membros do
LA Guns,
Axl Rose e
Izzy Stradlin', os Guns N' Roses estavam formados. Após um momento, Axl largou sua banda, Hollywood Rose, pelo LA Guns. Isso gerou alguns problemas, pois Izzy agendou shows com as duas bandas em datas iguais - e não apareceu em nenhum deles. Os problemas das duas bandas geraram o nascimento de uma: Guns N' Roses. A nova formação foi finalizada a
6 de junho de
1985. Após dois dias de preparação, Duff e a banda tocaram numa terça à noite, pela primeira vez, num bar conhecido como
Troubadour.
Duff é um grande fã de bandas como
Sex Pistols,
Ramones e
The Misfits - a música que Duff canta no álbum
The Spaghetti Incident? e nas apresentações ao vivo da era
Use Your Illusion eram dos
The Misfits. Em
1990 ele e
Slash ajudaram
Iggy Pop a escrever seu álbum
Brick by Brick.
Duff casou-se pela primeira vez a
28 de maio de
1988 com Mandy Brix, de quem se separou em 1990. Casou novamente em setembro de
1992 com Linda Johnson e separou-se dela em setembro de
1995.
Viciado em drogas e álcool, enquanto Stradlin' (não há informações reais que a sua saída tenha relação com drogas), e Steven Adler deixaram a banda em 91 e 90 respectivamente. Stradlin retornaria na era
Use Your Illusion, devido a um acidente de motocicleta que impossibilitou
Gilby Clarke, novo guitarrista base de tocar alguns shows, devido a uma fratura no pulso. Duff sobreviveu de forma volátil durante 11 anos no GN’R. Em
1993 começou o seu projeto a solo, com o álbum
Believe In Me. Em 1997 foi anunciada a sua saída oficial da banda. Nesse mesmo ano, escondido da imprensa e do grande público, Duff foi submetido a uma cirurgia de emergência ao pâncreas, o que o obrigou a parar de vez com o consumo de álcool.
Em
27 de agosto de
1997 teve a sua primeira filha, Grace, com Susan Holmes, tendo se casado em
28 de agosto de
1999 e em
16 de Julho de
2000 tiveram outra filha, Mae Marie.
Com o passar dos anos Duff ganhou algum juízo e largou o seu vício, tornando-se um bom pai.
Colaborou com o projeto a solo de Slash, que foi o de maior renome dentre os membros que fizeram carreira a solo. Chegou a lançar um CD com o supergrupo chamado
Neurotic Outsiders, onde era guitarrista e vocalista, Matt Sorum companheiro da era
Use Your Illusion nos Guns, era baterista e tinha ainda Steven Jones, ex-Sex Pistols, guitarrista e John Taylor, Duran Duran, no baixo.
Tentou a sorte como ator em 1997, onde interpretava um "vampiro rocker morto".
Duff viveu entre
Los Angeles e Seattle durante o período de 1994 a 1999 devido a doença de
Parkinson a qual sua mãe lutou nesse período, e Duff sentiu que tinha de estar perto. A sua mãe faleceu no início de abril de 1994 e desde então Duff vive em Seattle. Participou em bandas pequenas que ele criou e desfez rapidamente, entre 2000 e 2001. Participou, em 2001, de uma turnê pelo Japão com Izzy Stradlin', que divulgava o álbum a solo "River", de Izzy.
Desde abril de 2002 toca no projeto dos ex-Guns N' Roses Slash e Matt Sorum, o
Velvet Revolver.
No dia 14 de outubro de 2010, Duff subiu ao palco novamente com os Guns N' Roses, em um show em Londres, na Arena O2, tocando 4 músicas: Nice Boys, You Could Be Mine, Knockin' On Heaven's Door e Patience.
O Loaded passou pelo Brasil, em novembro de 2011, fazendo quatro shows, no SWU, Porto Alegre, Curitiba e Rio de Janeiro.
A banda Loaded, liderada pelo baixista Duff McKagan, abriu dois shows do Guns N' Roses no dia 16 de dezembro de 2011 em Seatle, nos Estados Unidos, e no dia 17 de dezembro de 2011, em Vancouver, no Canadá. Como, em 2010, Duff subiu ao palco do Guns N' Roses como convidado especial. Ele tocou
You Could Be Mine nos dois shows, além de
Civil War, em Vancouver.
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