Groening fez a sua primeira venda profissional de cartoon Life in Hell para a revista de vanguarda Wet em 1978. No auge, o cartoon foi publicado em 250 jornais semanais. A Life in Hell chamou a atenção de James L. Brooks. Em 1985, Brooks contatou Groening com a proposta de trabalhar com animação para o programa de variedades da Fox, The Tracey Ullman Show. Originalmente, Brooks queria que Groening adaptasse os seus personagens de Life in Hell para a série. Temendo a perda dos direitos de propriedade, Groening decidiu criar algo novo e criou uma família de desenhos animados, a família Simpson, e deu aos membros o nome de seus próprios pais e irmãs - enquanto Bart era um anagrama da palavra pirralho. As curtas seriam transformados na sua própria série Os Simpsons, que desde então exibiu 695 episódios. Em 1997, Groening e o ex-escritor dos Simpsons David X. Cohen desenvolveram Futurama, uma série animada sobre a vida no ano 3000, que estreou em 1999, durante quatro anos na Fox, sendo depois adquirida pela Comedy Central para temporadas adicionais. Em 2016, Groening desenvolveu uma nova série para a Netflix intitulada Disenchantment, que estreou em agosto de 2018.
Groening ganhou 13 Primetime Emmy Awards, 11 com Os Simpsons e 2 com Futurama, bem como 1 British Comedy Award por "contribuição notável para a comédia" em 2004. Em 2002, ele ganhou o Prémio Reuben da National Cartoonist Society pelo seu trabalho em Life in Hell. Ele recebeu uma estrela na Calçada da Fama de Hollywood em 14 de fevereiro de 2012.
